本发明专利技术属于制药领域，具体为通式如下的3‑脱氧‑5‑羟基‑1‑氨基碳糖类化合物及其用途,其中，R如权利要求书和说明书所述。本发明专利技术通过立体和位置选择性还原方法来合成保护的3‑脱氧‑5‑羟基环己酮，该化合物具有新颖的碳糖骨架。通过还原胺化方法将该化合物与小分子胺类反应，得到对应的保护基保护的目标物，最后经由脱保护基反应，获得3‑脱氧‑5‑羟基结构特征的氨基碳糖类目标物。目标物对α‑糖苷酶具有良好的抑制活性，且对正常ICR小鼠蔗糖负荷后的血糖上升有显著的抑制作用，提示其可用于降糖药物进行进一步开发。
【技术实现步骤摘要】
3-脱氧-5-羟基-1-氨基碳糖类化合物及其用途
本专利技术属于制药领域，涉及3-脱氧-1-羟基-5-氨基碳糖类化合物及其用途。
技术介绍
碳糖系分子环内氧原子(-O-)被次甲基(-CH2-)替换产物，替换之后其仍然保留原来糖的基本骨架或结构特征，具有相似的生物学活性，但具有更为稳定的化学结构和更稳定的生物学特征(McCaslandG.E.,etal.,J.Org.Chem.,1966,31,1516)。作为碳糖模拟物(mimetics)一直是广泛被研究报道的化合物，具有降糖活性等；还可以作为核苷或核苷酸分子中的糖的构成骨架，呈现抗菌、抗肿瘤或抗病毒等活性(LahiriR.,etal.,Chem.Soc.Rev.,2013,42,5102)。市售药物阿卡波糖(acarbose,1)、伏格列波糖(voglibose,2)作为糖的模拟物，系α-糖苷酶抑制剂，因抑制小肠中的寡糖、双糖酶来减少单糖麦芽糖和果糖的产生，从而控制餐后血糖的水平，血糖的有效控制对降低高血糖患者的心血管风险、并发症等意义重大(LefebvreP.J.,etal.,DiabeticMed.,1998,15,63)。5α-位为-CH2-特征的碳糖苷类化合物3～5对Na+-依赖葡萄糖转运受体(SGLT2)具有很强的抑制作用，通过促进葡萄糖自尿中排泄来减少血液中的葡萄糖浓度(ShingT.K.M.,etal.,Angew.Chem.Int.Ed,2013,125,8559)。具有类似特征的碳糖苷类化合物7～8(SL0101即6的类似物)为P90核糖体S6激酶(p90ribosomals6kinase,RSK)，具有较强的抗肿瘤作用(LiM.Z.,etal.,Org.Lett.,2017,19,2410)。作为EGFR抑制剂的天然物(+)-pericosineA(9)在体内也具有良好的抗肿瘤作用。神经氨酸酶抑制剂奥司米韦(10)的分子中也具有氨基碳糖的骨架，用于治疗甲型流感(VonItzsteinH.,etal.,NatRevDrugDiscov.,2007,6,967)。虽然碳糖或碳糖类似物具有广泛的生物活性，但其分子中的多个手性中心、多官能团结构特征，其合成仍然为化学界的一个挑战，尤其针对新骨架类型的化合物更是如此。
技术实现思路
本专利技术拟报道一类构建3-脱氧即3-H型碳糖骨架的新方法，并利用该骨架化合物来设计、合成新型氨基碳糖类化合物，探讨其对α-糖苷酶的抑制作用以及体内降糖活性，以期寻找新型降糖药物。1.本专利技术提供3-脱氧-5-羟基-1-氨基碳糖类化合物，具有如下的结构通式：其中，R代表氢、C1～12的烃基、环烃基、环烃基烃基，或羟基烃基，或烃氧烃基，或氨基烃基，或氨基羟基烃基。以下提供本专利技术化合物各种基团的定义，除另行定义外，它们在说明书和权利说明书中统一使用。“C1～12烃基”指的是含有1～12个碳原子的直链或支链烃基，优选：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。“环烃基”指的是含有3～7个碳原子的单环饱和碳环基团，优选：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。“环烃基烃基”指的是含有3～7个碳原子的单环碳环基团与1～6个碳原子的烃基组合，优选：环丙甲基、环丙乙基、环丁甲基、环丁乙基、环戊甲基、环戊乙基、环己甲基、环己乙基。“羟基烃基”指含有2～12个碳原子的直链或支链的烃基被一个或多个羟基取代，优选：2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基或2,3-羟基丙基。“烃氧烃基”指含有2～12个碳原子的直链或支链的烃基被烃氧基取代，其中烃氧基指1～6个碳原子的烃氧基。优选：2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基，2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基或4-乙氧基丁基，2,3-二羟基丙基。“氨基烃基”指含有2～12个碳原子的直链或支链的烃基被氨基或取代氨基取代，优选：2-氨基乙基或3-氨基丙基。“氨基羟基烃基”指含有3～12个碳原子的直链或支链的烃基同时被羟基和氨基或取代氨基取代，优选：2-氨基-3-羟基丙基，3-氨基-2-羟基丙基，2-氨基-4-羟基丁基，2-氨基-3-羟基丁基、3-氨基-2-羟基丁基、4-氨基-2-羟基丁基。2.本专利技术提供此类氨基碳糖类化合物的生物活性，主要是α-糖苷酶抑制活性，以及动物体内的降糖活性，提示这类化合物可以作为降糖活性候选物。3.本专利技术提供此类氨基碳糖类化合物的合成方法，以P保护的3-脱氧-1-羰基物为原料，经还原胺化反应，得到保护的3-脱氧-1-氨基碳糖，最后经脱保护来获得。保护基P为苄基、取代苯基甲基，优选苄基保护基。还原胺化时，所用的有机胺H2NR中的R基团同上述目标物，所用还原剂为LiBH4、NaBH4、KBH4、LiBH3CN、NaBH3CN、KBH3CN、NaBH(OAc)3；还原胺化所用溶剂为醇性溶剂，优选甲醇、乙醇、或其任意组合；或醚性溶剂如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、或其任意组合；或醇性溶剂与醚性溶剂的任意组合；脱保护时，选择钯、镍、钌、铑催化氢化法脱除苄基、取代苯基甲基的保护，所用溶剂为水、醇性溶剂、或其任意组合，优选甲醇、乙醇、异丙醇；醚性溶剂或其任意组合，优选四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷；为提高催化剂活性可向体系中加入盐酸、甲酸、醋酸提高脱保护反应效率。4.本专利技术提供重要中间体12的立体和位置选择性合成方法，该中间体为未见报道的保护多羟基的高度官能团化的中间体，特别适合于构筑新颖骨架的碳糖，或作为片段用于碳糖苷的构建块；如上所述，保护基P为苄基、取代芳基甲基，优选苄基保护基；Hydride的1,4-Micheal加成，可以选择还原剂连二亚硫酸钠，也可以选择钯、镍、钌、铑催化剂与氢气组合的双键还原方法；所用溶剂为水、醇性溶剂或其任意组合优选甲醇、乙醇、异丙醇；醚性溶剂或其任意组合，优选四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷。5.本专利技术选取鼠源寡糖酶α-蔗糖酶、α-麦芽糖酶为测试对象，系统测试了主要目标物对两种酶的抑制活性，结果显示，部分目标物表现出对α-蔗糖酶良好的抑制活性，其作用与市售药物Voglibose的相当，其对α-麦芽糖酶也有抑制作用。6.选取对酶抑制活性较好的目标物，进行小鼠体内糖耐量试验，结果显示，目标物的活性与Voglibose的相当，提示目标物可作为候选结构来进一步筛选降糖药物。本专利技术属于制药领域，涉及3-脱氧-5-羟基-1-氨基碳糖类化合物、其选择性合成及应用。本专利技术提供一种化学结构和生物学特征更稳定的氨基碳糖类，该类目标物具有3-脱氧即3-H-5-OH-1-氨基碳糖的结构特征，为环高度官能团化的新型化合物，该类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性、体内明显的降糖活性，该研究对进一步寻找新型降糖药物具有重要意义。附图说明图1为样品对ICR小鼠蔗糖负荷后血糖曲线和曲线下面积的影响。具体实施方式说明书中，命名时将中间体和目标本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.3-脱氧-5-羟基-1-氨基碳糖类化合物，所述化合物具有如下的结构通式：/n
【技术特征摘要】
1.3-脱氧-5-羟基-1-氨基碳糖类化合物，所述化合物具有如下的结构通式：
其中，R代表氢、C1～12的烃基、环烃基、环烃基烃基，或羟基烃基，或烃氧烃基，或氨基烃基，或氨基羟基烃基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，C1～12烃基”指的是含有1～12个碳原子的直链或支链烃基；“环烃基”指的是含有3～7个碳原子的单环饱和碳环基团；“环烃基烃基”指的是含有3～7个碳原子的单环碳环基团与1～6个碳原子的烃基组合；“羟基烃基”指的是含有2～12个碳原子的直链或支链的烃基被一个或多个羟基取代；“烃氧烃基”指的是含有2～12个碳原子的直链或支链的烃基被烃氧基取代，其中烃氧基指1～6个碳原子的烃氧基；“氨基烃基”指含有2～12个碳原子的直链或支链的烃基被氨基或取代氨基取代；“氨基羟基烃基”指含有3～12个碳原子的直链或支链的烃基同时被羟基和氨基或取代氨基取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙甲基、环丙乙基、环丁甲基、环丁乙基、环戊甲基、环戊乙基、环己甲基、环己乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、2,3-二羟基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基-3-羟基丙基、3-氨基-2-羟基丙基、2-氨基-4-羟基丁基、2-氨基-3-羟基丁基、3-氨基-2-羟基丁基、4-氨基-2-羟基丁基、2-氨基-4-羟基丁基。
4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～3中任何一项所述的3-脱氧-5-羟基-1-氨基碳糖类化合物和药学上可接受的载体。
5.如权利要求1～3任何一项所述的3-脱氧-5-羟基-1-氨基碳糖类化...
【专利技术属性】
技术研发人员：许佑君，姜春风，刘佳明，刘凯旋，段明飞，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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