一种肝素功能化的载药超分子水凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种肝素功能化的载药超分子水凝胶及其制备方法，该水凝胶的原料包括Hep‑2N‑β‑CD(肝素修饰环糊精衍生物)、F127、α‑CD(α‑环糊精)和DOX(阿霉素分子)；制备方法为：称取F127和Hep‑2N‑β‑CD于反应器中，加入去离子水，搅拌反应；然后加入α‑CD，继续搅拌反应，这时可以认为肝素功能化的超分子水凝胶已经初步形成，然后将一定量的药物分子DOX，再搅拌反应，结束后，冷却、静置、冷冻干燥，使包裹DOX于肝素功能化的超分子水凝胶中，构筑得到肝素功能化的载药超分子水凝胶。与现有技术相比，本发明专利技术具有原料易得、操作步骤简单、载药体系稳定等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种肝素功能化的载药超分子水凝胶及其制备方法
本专利技术涉及超分子水凝胶载药领域，尤其是涉及一种肝素功能化的载药超分子水凝胶及其制备方法。
技术介绍
阿霉素(Adriamycin,DOX)，是来自放线菌的蒽环类抗肿瘤抗生素，它能嵌合进DNA碱基对之间，从而与细胞内的DNA紧密结合，由于这种嵌合作用所导致的空间结构障碍，使得阿霉素药物可抑制细胞中DNA的合成过程，从而实现抑制细胞增殖的功能。该药物对多种肿瘤均有作用，被广泛用于治疗各种癌症，是卵巢癌的一线用药之一。但该药物有较大的毒副作用，其最常见的毒副作用是诱导心肌细胞凋亡而引发严重的心脏毒性，限制了它在临床上的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种原料易得、操作步骤简单、载药体系稳定的肝素功能化的载药超分子水凝胶及其制备方法。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：为了降低化疗药物阿霉素的毒副作用及预防耐药情况的发生，专利技术人做了大量的努力，如改变阿霉素的剂型，延缓其在肿瘤组织的持续时间。专利技术人发现，肝素(Heparin,Hep)是一种被高度硫酸化的蛋白多糖，平均分子量为15KD，天然存在于哺乳动物的肥大细胞和中性粒细胞中。肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物，可用于外科预防血栓形成以及妊娠者的抗凝治疗，另一重要临床应用是在心脏、手术和肾脏透析时维持血液体外循环畅通；还发现其与调节生长因子这类重要的蛋白质有着特殊的亲和力。基于以上特性，被用作抗凝血药物以及生长因子控释载体而广泛研究。将肝素修饰到基于环糊精的超分子水凝胶中，既可以增加超分子水凝胶的生物相容性，也能提高水凝胶的粘附性，在凝胶的应用领域存在广阔的拓展空间，本专利技术首先对β-环糊精进行化学修饰，制备出含有氨基环糊精衍生物2N-β-CD；然后将肝素分子与2N-β-CD进行缩合反应，合成出Hep-2N-β-CD；最后以α-CD、F127、Hep-2N-β-CD为构筑基元构建超分子水凝胶材料，然后再将药物分子DOX加入，构筑得到肝素功能化的载药超分子水凝胶。具体方案如下，一种肝素功能化的载药超分子水凝胶，该水凝胶的原料包括Hep-2N-β-CD(肝素修饰环糊精衍生物)、F127、α-CD(α-环糊精)和DOX(阿霉素分子)。进一步地，所述的Hep-2N-β-CD经过以下步骤制得：(1)将肝素与环糊精衍生物2N-β-CD溶于蒸馏水中，待其溶解；(2)加入二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，进行反应；(3)将反应物滴入丙酮中析出沉淀，过滤收集后并在丙酮中多次洗涤，即可得到Hep-2N-β-CD。进一步地，所述的2N-β-CD、肝素、二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为(1-1.1):(1-1.1):(0.28-0.32):(0.18-0.22)，所述反应的时间为24-30h。优选地，所述的2N-β-CD、肝素、二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:1:0.3:0.2，所述反应的时间为24h。肝素功能化的水凝胶的合成路线如下图所示，首先通过F127与Hep-2N-β-CD之间的主客体相互作用进行穿链，然后将抗癌药物阿霉素通过溶解的方式包裹于纳米颗粒内部，最后通过α-CD与F127的相互作用而制备出肝素功能化的超分子水凝胶。然后加入DOX，构筑得到肝素功能化的载药超分子水凝胶。合成路线图如图6所示。进一步地，所述的2N-β-CD经过以下步骤制得：(1)将干燥的β-环糊精、对甲苯磺酰氯和氢氧化钠在去离子水中进行反应，停止反应后进行过滤，将得到的滤液调节pH后，在低温下放置一昼夜以析出白色沉淀，过滤并重结晶后可得到中间化合物单(6-氧-对甲苯磺酰基)-β-环糊精；(2)取单(6-氧-对甲苯磺酰基)-β-环糊精与1,3-丙二胺在N-甲基吡咯烷酮中反应，反应停止后将其滴入丙酮中析出沉淀，过滤收集沉淀即得产物2N-β-CD(单-6-丙二胺-β-环糊精)。进一步地，所述的β-环糊精与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.8-0.9)；所述的1,3-丙二胺、单(6-氧-对甲苯磺酰基)-β-环糊精与N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:(0.2-6):(5-30)；所述的阿霉素与单-6-丙二胺-β-环糊精的摩尔比为(1.3-1.8):1。进一步地，步骤(1)中所述的去离子水与β-环糊精的体积质量比为(5-10)mL:1g，所述的反应温度为10-20℃，时间为2-2.5h，所述的pH控制在7-8，所述的低温为2-5℃；步骤(2)中所述的反应在氮气氛围下进行，温度为70-80℃，为10-12h。一种如上所述的肝素功能化的载药超分子水凝胶的制备方法，该方法为：称取F127和Hep-2N-β-CD于反应器中，加入去离子水，搅拌反应；然后加入α-CD，继续搅拌反应，这时可以认为肝素功能化的超分子水凝胶已经初步形成，然后将一定量的药物分子DOX，再搅拌反应，结束后，冷却、静置、冷冻干燥，使包裹DOX于肝素功能化的超分子水凝胶中，构筑得到肝素功能化的载药超分子水凝胶。进一步地，所述的Hep-2N-β-CD、F127、α-CD和DOX与去离子水的质量体积比分别为5g/100ml、5g/100ml、(10-25)g/100ml和(2-8)g/100mL，所述搅拌反应的温度为60-70℃，时间为4-5h；所述继续搅拌反应的温度为60-70℃，时间为4-5h；所述的再搅拌反应的时间为2-3h，所述静置的时间为12-18h，所述冷冻干燥的时间为12-18h。优选地，所述的Hep-2N-β-CD、F127、α-CD和DOX与去离子水的质量体积比分别为5g/100ml、5g/100ml、15g/100ml和8g/100mL，所述搅拌反应的温度为60℃，时间为4h，所述继续搅拌反应的温度为60℃，时间为4h；所述的再搅拌反应的时间为2h，所述静置的时间为12h，所述冷冻干燥的时间为12h。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术水凝胶载药体系的原料方便获得，制作过程不复杂，性质易于调控，通过将肝素共价修饰环糊精后的多糖结构，与F127以及α-环糊精，所构筑水凝胶具有更加致密的三维网络，其将阿霉素分子包裹于水凝胶网络中，不仅可以提高阿霉素的负载量和降低阿霉素分子毒副作用，还可以有效的延长药物分子的释放时间；(2)本专利技术中，阿霉素是通过非共价作用包裹于已构筑好的水凝胶中，在不改变阿霉素分子结构的基础上，利用肝素分子的链状结构，将其与F127以及α-环糊精相互作用可以构筑出更致密的三维网络结构，可以更好的将阿霉素分子包裹于水凝胶中，可以进一步提高阿霉素的负载量和药效，这为后续研究阿霉素分子的释放性能提供理论基础。附图说明图1为中间体Hep-2N-β-CD的核磁氢谱图；图2为实施例2制得的载药水凝胶体系扫描电镜图；图3为实施例1-4中超分子水凝胶的模量随频率变化曲线图；图4为实施例1-4制得的载药水凝胶的X射本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肝素功能化的载药超分子水凝胶，其特征在于，该水凝胶的原料包括Hep-2N-β-CD、F127、α-CD和DOX。/n

【技术特征摘要】
1.一种肝素功能化的载药超分子水凝胶，其特征在于，该水凝胶的原料包括Hep-2N-β-CD、F127、α-CD和DOX。


2.根据权利要求1所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶，其特征在于，所述的Hep-2N-β-CD经过以下步骤制得：
(1)将肝素与2N-β-CD溶于蒸馏水中，待其溶解；
(2)加入二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，进行反应；
(3)将反应物滴入丙酮中析出沉淀，过滤收集后并在丙酮中多次洗涤，即可得到Hep-2N-β-CD。


3.根据权利要求2所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶，其特征在于，所述的2N-β-CD、肝素、二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为(1-1.1):(1-1.1):(0.28-0.32):(0.18-0.22)，所述反应的时间为24-30h。


4.根据权利要求3所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶，其特征在于，所述的2N-β-CD、肝素、二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:1:0.3:0.2，所述反应的时间为24h。


5.根据权利要求2所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶，其特征在于，所述的2N-β-CD经过以下步骤制得：
(1)将干燥的β-环糊精、对甲苯磺酰氯和氢氧化钠在去离子水中进行反应，停止反应后进行过滤，将得到的滤液调节pH后，在低温下放置一昼夜以析出白色沉淀，过滤并重结晶后可得到中间化合物单(6-氧-对甲苯磺酰基)-β-环糊精；
(2)取单(6-氧-对甲苯磺酰基)-β-环糊精与1,3-丙二胺在N-甲基吡咯烷酮中反应，反应停止后将其滴入丙酮中析出沉淀，过滤收集沉淀即得产物2N-β-CD。


6.根据权利要求5所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶，其特征在于，所述的β-环糊精与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.8-0.9)；所述的1,3-丙二胺、单(6-氧-对甲苯磺酰基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：李亮，黄浩亮，李寒雪，郭家豪，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31