本发明专利技术涉及5‑氟‑4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{4‑[(S‑甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶‑2‑基}吡啶‑2‑胺(化合物A)，更特别是(+)5‑氟‑4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{4‑[(S‑甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶‑2‑基}吡啶‑2‑胺(化合物A’)，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，尤其是生发中心B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤，并且尤其是其细胞具有MYC基因和/或BCL2基因的扩增或易位和/或MYC和/或BCL2的过表达的弥散性大B细胞淋巴瘤的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤中的用途本专利技术涉及5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(化合物A)、更特别是(+)5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(化合物A’)用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途，尤其是在生发中心B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤中，并且尤其是在其细胞具有MYC基因和/或BCL2基因的扩增或易位，和/或MYC和/或BCL2的过表达的弥散性大B细胞淋巴瘤中。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由作为细胞分裂周期的关键调节因子的成员(细胞周期CDK)、参与基因转录的调控的成员(转录CDK)和具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与调控细胞周期蛋白亚基的结合。细胞周期CDK——CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被依次激活，以驱动细胞进入和通过细胞分裂周期。转录CDK——CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化来调节RNA聚合酶II的活性。阳性转录因子b(P-TEFb)是CDK9的异质二聚体，并且是四个细胞周期蛋白伴侣(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一。CDK9(NCBIGenBank基因ID1025)专门参与转录调控，而CDK7作为CDK激活激酶(CAK)另外参与细胞周期调控。通过RNA聚合酶II的基因转录是通过在启动子区域组装预起始复合物并通过CDK7/细胞周期蛋白H使CTD的Ser5和Ser7磷酸化来启动的。对于大部分基因，在mRNA沿着DNA模板移动了20-40个核苷酸后，RNA聚合酶II停止了mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近端暂停是由负伸长因子介导的，并且被认为是用于调节对多种刺激响应的快速诱导基因表达的主要调控机制(Cho等人，CellCycle2010，9，1697)。P-TEFb关键性地参与了克服RNA聚合酶II的启动子近端暂停和通过使CTD的Ser2磷酸化以及通过使负伸长因子磷酸化和失活来转变为生产性伸长状态。P-TEFb本身的活性受多种机制调节。大约一半的细胞P-TEFb存在于具有7SK小核RNA(7SKsnRNA)、La相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2的失活复合物中(HEXIM1/2，He等人，Mol.Cell2008,29,588)。其余一半P-TEFb存在于含有溴结构域蛋白Brd4的活性复合物中(Yang等人,Mol.Cell2005,19,535)。Brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用以将P-TEFb募集到染色质区域，预备进行基因转录。通过与其正调节剂和负调节剂的交替相互作用，P-TEFb保持功能平衡：与7SKsnRNA复合体结合的P-TEFb相当于储库，可根据细胞转录和细胞增殖的需求从中释放活性P-TEFb(Zhou&Yik,Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006,70,646)。此外，P-TEFb的活性受到翻译后修饰的调节，包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化(综述，Cho等人,CellCycle2010,9,1697)。P-TEFb异质二聚体的CDK9激酶活性失调与多种人类病理状况相关，诸如过度增生性疾病(例如癌症)、病毒引起的传染性疾病或心血管疾病。癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡所介导的过度增殖性障碍。在各种人类肿瘤中发现了高水平的抗凋亡Bcl-2家族蛋白，并且其可延长肿瘤细胞的存活率和治疗耐受性。已证明，抑制P-TEFb激酶活性会降低RNA聚合酶II的转录活性，导致短寿命的抗凋亡蛋白(尤其是Mcl-1和XIAP)减少，从而重新建立了肿瘤细胞进行细胞凋亡的能力。与转化的肿瘤表型相关的许多其他蛋白(例如Myc、NF-kB响应基因转录物、有丝分裂激酶)是短寿命蛋白或者由短寿命转录物编码，所述转录物对由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶II活性降低具有敏感性(综述，Wang&Fischer,TrendsPharmacol.Sci.2008,29,302)。许多病毒依靠宿主细胞的转录机制来进行其自身基因组的转录。对于HIV-1，RNA聚合酶II被募集到病毒LTR中的启动子区域。病毒转录激活子(Tat)蛋白与新生病毒转录物结合，并通过募集P-TEFb克服了启动子近端RNA聚合酶II暂停，这进而促进了转录延伸。此外，Tat蛋白通过替换7SKsnRNA复合物中的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb的比例。最近的数据显示，在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下，抑制P-TEFb的激酶活性足以阻止HIV-1复制(综述，Wang&Fischer,TrendsPharmacol.Sci.2008,29,302)。类似地，据报道，对于其他病毒，例如核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb相互作用的与B细胞癌相关的Epstein-Barr病毒(Bark-Jones等人,Oncogene2006,25,1775)，以及转录激活子Tax募集P-TEFb的人类嗜T细胞病毒1型(HTLV-1)(Zhou等人,J.Virol.2006,80,4781)，通过病毒蛋白募集P-TEFb。心脏肥大是心脏对机械负荷和压力(血液动力学压力，例如高血压、心肌梗塞)的适应性反应，从长远来看会导致心力衰竭和死亡。已证明，心脏肥大与心肌细胞中转录活性增加和RNA聚合酶IICTD磷酸化有关。发现P-TEFb通过与非活性的7SKsnRNA/HEXIM1/2复合物解离而被激活。这些发现表明药理学上抑制P-TEFb激酶活性是治疗心脏肥大的一种治疗方法(综述，Dey等人,CellCycle2007,6,1856)。总之，多条证据表明选择性抑制P-TEFb异质二聚体的CDK9激酶活性(＝CDK9和四个细胞周期蛋白伴侣之一，细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)代表了一种创新的治疗疾病(例如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的方法。CDK9属于至少13个密切相关的激酶家族，其细胞周期CDK的亚组在调节细胞增殖中起多种作用。因此，预期细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共抑制作用会影响正常的增生组织，如肠粘膜、淋巴和造血器官，以及生殖器官。为了最大化CDK9激酶抑制剂的治疗余地，因此需要对CDK9具有高选择性的分子。总体而言，CDK抑制剂以及CDK9抑制剂记载于许多不同的出版物中：WO2008129070和WO2008129071在总体上描述了2,4-二取代的氨基嘧啶作为CDK抑制剂。还认为这些化合物中的一些可以本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180213 EP 18156576.31.式(I)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
在制备用于治疗受试者癌症的药物中的用途，其中所制备的药物用于治疗弥散性大B细胞淋巴瘤，尤其是生发中心B细胞型弥散性大B细胞淋巴瘤。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中所制备的药物用于治疗其细胞具有MYC基因和/或BCL2基因的扩增或易位和/或MYC和/或BCL2的过表达的弥散性大B细胞淋巴瘤。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的用途，其中使用对映异构体(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺或其生理上可接受的盐之一。
4.化合物5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(化合物A，式(I))，
所述化合物用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤，尤其是生发中心B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤。
5.根据权利要求4所述的化合物，用于治疗其细胞具有MYC基因和/或BCL2基因的扩增或易位和/或MYC和/或BCL2的过表达的弥漫性大B细胞淋巴瘤。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中使用对映异构体(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺或其生理上可接受的盐之一。
7.式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺亚胺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一
用于治疗和/或预防弥漫性大B细胞淋巴瘤，尤其是生发中心B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤的用途。
8.根据权利要求7所述的式(I)化合物的用途，用于治疗和/或预防其细胞具有MYC基因和/或BCL2基因的扩增或易位和/或MYC和/或BCL2的过表达的弥漫性大B细胞淋巴瘤。
9.根据权利要求7或8所述的式(I)化合物的用...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·肖尔茨，
申请(专利权)人：拜耳公司，拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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