提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法及其溶出度检测方法技术

本发明专利技术公开了一种提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法及其溶出度检测方法，步骤如下：1)将注射用大豆油与油酸乙酯按照5：5的比例混合，并在N

【技术实现步骤摘要】
提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法及其溶出度检测方法
本专利技术属于化学药物制剂
，尤其涉及一种提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法及其溶出度检测方法。
技术介绍
头孢喹肟，又名头孢喹喏、头孢喹咪，是由德国赫司特动物保健品公司开发的动物专用的第四代头孢菌素类抗生素，1993年首次批准上市，1994年英特威国际有限公司也随之上市。硫酸头孢喹砖的头孢母核一7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为抗菌活性的必需基团，与第三代头孢菌素不同的是其母核的位有一个季铵盐基团。头孢喹肟是一个两性离子，头孢核带负电荷，四价季鞍离子基团带正电荷，硫酸头孢喳瑕化学结构中含内酰胺环，对β内酰胺酶高度稳定头抱喹肟对革兰阳性菌(G+)和革兰阴性菌(G-)均显示良好的抗菌活性，以抗菌谱广、抗菌活性强、其动力学特点优良等优点深受临床兽医工作者欢迎。研究表明，头孢喹肟在较低浓度时，对金黄色葡萄球菌、链球菌、巴氏杆菌及大多数肠道菌有较强的抑制作用，尤其对一些耐青霉素的细菌仍然呈现高效抑菌活性，与第一代、二代、三代头孢菌素类药物相比，头孢喹诺具有对内酰胺酵高度稳定、用量小、毒副作用低和疗效显著等特点。目前，已被欧盟兽用药品委员会(批准用于猪、牛的呼吸道细菌感染和奶牛乳房炎等疾病的临床治疗其上市制剂为、硫酸头孢喹肟注射液，英特威(香港)有限公司已在中国注册了头孢喹肟悬注射液，主要用于治疗大肠杆菌引起的奶牛乳房炎、多杀性巴氏杆菌或胸膜肺炎放线杆菌引起的猪呼吸道疾病。头孢喹肟属酸性药物，口服吸收不好，但注射吸收迅速，头孢喹肟药动学特点优良，达峰时间短，生物利用度较高。相关报道指出，硫酸头孢喹肟注射液给牛肌肉注射，1.5-2小时后，牛的血药浓度可达到硫酸头孢喹肟注射液进行奶牛乳房灌注用于乳房炎的治疗，疗效明显。但头孢喹肟与血柴蛋白的结合率较低，注射后主要分布于肝脏和肾脏。胶体磨是一种可以将具有一定湿度的大颗粒原料粉碎形成微小粉末的常用设备。因其具有粉碎性能强，产出的产品混合均匀度高，设备操作简单等优异的性能，被广泛应用于如乳化炸药、沥青改性等化学工程与工艺中。但其较少应用于改变药物粒径的研究，
技术实现思路
本专利技术为了解决上述现有技术中存在的缺陷和不足，提供了一种使用胶体磨改变硫酸头孢喹肟粒径，提高其药物溶出度，解决了硫酸头孢喹肟溶出度较低的问题，并通过粒度检测及溶出度分析后得出，通过胶体磨研磨15-20分钟后，粒径分布在10μm以下占80％，且溶出度最好的提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法及其溶出度检测方法。本专利技术的技术方案：1.一种提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法，步骤如下：1)将注射用大豆油与油酸乙酯按照5：5的比例混合，并在N2保护下加热至120℃，并保温2小时，待液体冷却至室温；2)重新将混合液体加热至60℃加入BHT搅拌熔化，待液体降温至40℃加入氢化蓖麻油与司班60，搅拌30分钟后，冷却至室温；3)待加入全部的药物辅料后，加入处方量的硫酸头孢喹肟，倒入胶体磨中，采用循环研磨和非循环研磨相交替的方式进行研磨，研磨时间为5-20分钟。优选地，其中注射用大豆油和油酸乙酯为分散媒，氢化蓖麻油为助悬剂，司班60为润湿剂，BHT为抗氧化剂。优选地，所述步骤3)中研磨时间为5-7分钟时，硫酸头孢喹肟的溶出度为70.44％；研磨时间为10-14分钟时，硫酸头孢喹肟的溶出度为73.75％；研磨时间为15-20分钟时，硫酸头孢喹肟的溶出度为89.27％。优选地，该方法制备的硫酸头孢喹肟粒径减小，研磨时间为15-20分钟时，大于9.98μm的颗粒浓度降低了68.7％。优选地，一种硫酸头孢喹肟的溶出度检测方法，步骤如下：1)使用AccuSizerA7000AD检测三次样品粒度；2)使用智能溶出仪考察体外溶出情况。优选地，所述步骤2)中，智能溶出仪设定参数：温度37℃，转速75rpm；溶出介质为500mLpH7.4、0.01M的PBS、含有0.1％吐温80的溶液。优选地，所述步骤2)中，在智能溶出仪的溶出杯中加入6mg硫酸头孢喹肟，以药物刚刚接触溶出介质开始计时，分别于1、3、5、10、15、30、45、60、120min时吸取4mL样品，并立即补充4mL新鲜溶出介质，以计算其溶出度变化。本专利技术使用胶体磨改变硫酸头孢喹肟粒径，提高其药物溶出度，解决了硫酸头孢喹肟溶出度较低的问题，并通过粒度检测及溶出度分析后得出，通过胶体磨研磨15-20分钟后，粒径分布在10μm以下占80％，且溶出度最好。附图说明图1为本专利技术中胶体磨研磨5-7分钟检测样品粒度的数据参考图；图2为本专利技术中胶体磨研磨10-14分钟检测样品粒度的数据参考图；图3为本专利技术中胶体磨研磨15-20分钟检测样品粒度的数据参考图；图4为本专利技术中研磨后硫酸头孢喹肟历经变化示意图；图5为未经胶体磨研磨与经过胶体磨研磨不同时间后硫酸头孢喹肟的溶出度对比图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但并不是对本专利技术保护范围的限制。一种提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法，具体步骤为：(1)经过筛选实验，本专利技术以注射用大豆油:油酸乙酯为5:5为分散媒，氢化蓖麻油为助悬剂，司班60为润湿剂，BHT为抗氧化剂；(2)将适量分散媒注射用大豆油和油酸乙酯在N2保护下加热至120℃，并保温2小时，待液体冷却至室温；(3)重新加热至60℃加入BHT搅拌熔化，待液体降温至40℃加入氢化蓖麻油与司班60，搅拌30分钟后，冷却至室温；(4)待加入全部的药物辅料后，加入处方量的硫酸头孢喹肟，倒入胶体磨中，进行研磨；(5)采用采用循环研磨和非循环研磨相交替的方式，e总共研磨15-20分钟；(6)使用AccuSizerA7000AD(美国PSS粒度仪公司)检测三次样品粒度，具体数据详见图1-4；(7)使用智能溶出仪考察体外溶出情况，设定参数：温度37℃，转速75rpm；溶出介质为500mLpH7.4、0.01M的PBS(含有0.1％吐温80)溶液。溶出杯中加入适量混悬剂(相当于6mg硫酸头孢喹肟)，以药物刚刚接触溶出介质开始计时，分别于1、3、5、10、15、30、45、60、120min时吸取4mL样品，并立即补充4mL新鲜溶出介质(如图5所示)。在本专利技术的一种实施例中，经过15-20分钟胶体磨研磨，硫酸头孢喹肟大于9.98μm的颗粒浓度降低了68.7％。在本专利技术的一种实施例中，从图5中可以看出，未研磨的硫酸头孢喹肟释放速率非常缓慢，2小时内的溶出量为38.42％，经过三次研磨后溶出率远远大于原料药，分别是70.44％、73.75％、89.27％。在溶出过程中，前20min可观察到随粒径减小，溶出速率加快。本专利技术使用胶体磨改变硫酸头孢喹肟粒径，提高其药物溶出度，解决了硫酸头孢喹肟溶出度较低的问题，并通过粒度检测及溶出度分析后得出，通过胶体磨研磨15-20分钟后，粒径分布在10μm以下占80％，且溶出度最本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法，其特征在于：其步骤如下：/n1)将注射用大豆油与油酸乙酯按照5：5的比例混合，并在N

【技术特征摘要】
1.一种提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法，其特征在于：其步骤如下：
1)将注射用大豆油与油酸乙酯按照5：5的比例混合，并在N2保护下加热至120℃，并保温2小时，待液体冷却至室温；
2)重新将混合液体加热至60℃加入BHT搅拌熔化，待液体降温至40℃加入氢化蓖麻油与司班60，搅拌30分钟后，冷却至室温；
3)待加入全部的药物辅料后，加入处方量的硫酸头孢喹肟，倒入胶体磨中，采用循环研磨和非循环研磨相交替的方式进行研磨，研磨时间为5-20分钟。


2.根据权利要求1所述的提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法，其特征在于：其中注射用大豆油和油酸乙酯为分散媒，氢化蓖麻油为助悬剂，司班60为润湿剂，BHT为抗氧化剂。


3.根据权利要求1所述的提高硫酸头孢喹肟溶出度的方法，其特征在于：所述步骤3)中研磨时间为5-7分钟时，硫酸头孢喹肟的溶出度为70.44％；研磨时间为10-14分钟时，硫酸头孢喹肟的溶出度为73.75％；研磨时间为15-20分钟时，硫酸头孢喹肟的溶出度为89.27％。

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【专利技术属性】
技术研发人员：王宝贵，游鑫标，陈剑英，
申请(专利权)人：杭州爱力迈动物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33