一种聚炔类化合物的新用途制造技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种聚炔类化合物的新用途，包括具有如式(I)所示结构的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途，还提供了一种高尿酸血症药物组合物，包括上述化合物，以及非布司他或别嘌呤醇中的一种。所述高尿酸血症药物组合物，可起到与现有技术中高尿酸血症药物相当，甚至更好的降尿酸效果，但可以明显降低高尿酸血症药物的毒副作用，提高安全性，可用于高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种聚炔类化合物的新用途
本专利技术涉及化学医药领域，具体涉及一种聚炔类化合物的新用途。
技术介绍
在化学医药领域中，尿酸是人类嘌呤化合物的最终代谢产物。嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症。在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于416μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia)。通常，单纯的处于高尿酸血症状态并没有自觉症状，但如果长时间处于该状态，血液中的尿酸盐将发生结晶，沉积在关节、皮下组织、肾脏等部位，进而出现痛风及痛风并发症等一系列临床表现。在最近公布的《2017年中国痛风现状报告白皮书》中显示，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且正以每年9.7％的年增长率迅速增加。预计2020年，痛风人数将达到1亿。现今痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，并严重危害着人们的生命和健康。目前，治疗高尿酸血症、高尿酸血症引起的痛风及痛风并发症时，需要对血液中的尿酸进行控制：对于尿酸排泄不良型患者(占90％)适用促进尿酸排泄的药物，如：苯溴马隆、雷西纳德等；对于尿酸生成过多型患者适用抑制尿酸生产的药物(主要为黄嘌呤氧化酶抑制剂)，如：别嘌醇、非布司他。但随着这些药物临床应用的增加，其不良反应也逐渐暴露。别嘌呤醇(allopurinol)是最早上市的抑制尿酸生成的药物，自1963年应用于临床以来，因其价格低廉、降尿酸效果好，一直是治疗慢性痛风的主要药物。但随着别嘌呤醇的推广，不良反应的报道也逐渐增多，从20世纪70年代开始就有报道表明别嘌呤醇可引起肝肾损伤、白细胞减低、皮疹等不良反应，有约1.5％的过敏风险，严重的可能发生致死性过敏，引起了全世界范围的关注。因此，为减少不良反应，对于别嘌呤醇需从小剂量起用。非布司他(Febuxostat，商品名：Uloric，武田北美制药公司)是一种非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2008年5月在欧盟上市，2009年3月经美国FDA批准上市，2013年进入中国市场，用于长期治疗伴随痛风的高尿酸血症。相较于其他治疗高尿酸血症的药物，非布司他具有更高的选择性和更强的活性。但是，相关研究及临床实践表明，非布司他也具有一定的不良反应：常见的不良反应有肝功能异常(3.5％)、腹泻(2.7％)、头痛(1.8％)、恶心(1.7％)和皮疹(1.5％)等。2017年11月15日，FDA发布了非布司他心脏相关性死亡风险警告；2018年2月7日，CFDA发布药物警戒快讯“一项由6000例痛风患者参与的安全性临床试验的初步结果表明，与别嘌醇相比，非布司他可能增加心脏相关性死亡的风险”。上述药物常规剂量下毒副作用较大，加之上述药物耐受性普遍较低，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。聚炔类化合物(polyacetylenes)或称多炔类化合物，是一类较特殊的天然化合物，大多具有两个或更多的共轭三键，因而有相当的不饱和性和很高的活泼性。聚炔类化合物及其衍生物是一类非常重要的植物次生代谢产物，在植物界中的分布广泛，仅菊科植物就有超过750个天然聚炔类及其衍生物被报道。一些含聚炔类成分的植物(菊科、伞形科等)作为药用由来已久，但因为这类成分通常含量较少而又不够稳定，对于药物的作用与聚炔类成分存在的关系研究较少。随着化学和药理研究方法的进步，该类化合物被报道具有抗炎、抗真菌、致敏、抗肿瘤、抗微生物、抗惊厥等生理活性。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题在于克服现有技术中治疗高尿酸血症的药物具有毒副作用的缺陷，从而提供一种具有如式(I)所示结构的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途，以上述的化合物为活性成分联合高尿酸血症药物，在保持理想的降尿酸效果的同时，可降低单独使用高尿酸血症药物所具有的毒副作用。本专利技术要解决的第二个技术问题在于克服现有技术中治疗高尿酸血症的药物具有毒副作用的缺陷，从而提供一种在保持理想的降尿酸效果的同时，可降低毒副作用的高尿酸血症药物组合物。本专利技术要解决的第三个技术问题在于克服现有技术中治疗高尿酸血症的药物具有毒副作用的缺陷，从而提供一种在保持理想的降尿酸效果的同时，可降低毒副作用的用于治疗高尿酸血症的药物。本专利技术还提供了所述高尿酸血症药物组合物的用途。为此，本专利技术提供了一种具有如式(I)所示结构的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途。进一步的，所述高尿酸血症药物为非布司他或别嘌呤醇中的一种。本专利技术提供了一种高尿酸血症药物组合物，包括：与高尿酸血症药物具有协同作用的活性成分，以及高尿酸血症药物；其中，所述高尿酸血症药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂；所述活性成分为，具有如式(I)所示结构的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物：其中，表示选自___或＝；R1选自H、OH、未取代或取代的C1-C4的烷基、未取代或取代的C1-C4的烯基、中的一种；R1a选自1至2个Ra取代的C1-C3的烷基，Ra选自H、OCOCH3中的一种；R2选自H、OH中的一种，或者R1、R2形成未取代或取代的苯基；R3选自未取代或被1至3个R3a取代的C1-C10的烷基、烯基，R3a选自OH、中的一种。R4选自H、OH中的一种。所述的高尿酸血症药物组合物，所述活性成分具有如下所示结构：所述的高尿酸血症药物组合物，所述高尿酸血症药物为非布司他或别嘌呤醇中的一种。所述的高尿酸血症药物组合物，所述活性成分的质量，占所述活性成分与所述高尿酸血症药物的质量和的20％-97％。所述的高尿酸血症药物组合物，还包括药学上可以接受的载体。本专利技术还提供了一种用于治疗高尿酸血症的药物，包括所述的高尿酸血症药物组合物，所述药物为向所述高尿酸血症药物组合物中加入常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、膏剂、合剂或混悬剂。本专利技术还提供了所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途。所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途，所述高尿酸血症包括高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症。所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途，所述痛风包括急性痛风或慢性痛风；所述痛风并发症包括痛风性关节炎、痛风发作、痛风性肾病或尿酸性肾结石病。本专利技术技术方案，具有如下优点：1.本专利技术提供了一种高尿酸血症药物组合物，可达到与现有技术中高尿酸血症药物相当，甚至更好的降尿酸效果，但可以明显降低现有技术中高尿酸血症药物的毒副作用，提高安全性，可用于高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症的治疗。2.本专利技术提供了一种用于治疗高尿酸血症的药物，可达到与现有技术中高尿酸血本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有如式(I)所示结构的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.一种具有如式(I)所示结构的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途。


2.一种高尿酸血症药物组合物，其特征在于，包括：与高尿酸血症药物具有协同作用的活性成分，以及高尿酸血症药物；其中，所述高尿酸血症药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂；所述活性成分为，具有如式(I)所示结构的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物：



其中，表示选自
R1选自H、OH、未取代或取代的C1-C4的烷基、未取代或取代的C1-C4的烯基、中的一种；R1a选自1至2个Ra取代的C1-C3的烷基，Ra选自H、OCOCH3中的一种；
R2选自H、OH中的一种，或者R1、R2形成未取代或取代的苯基；
R3选自未取代或被1至3个R3a取代的C1-C10的烷基、烯基，R3a选自OH、中的一种。
R4选自H、OH中的一种。


3.根据权利要求2所述的高尿酸血症药物组合物，其特征在于，所述活性成分具有如下所示结构：








4.根据权利要求2或3所述的高尿酸血症药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐洁，崔卫波，夏增华，
申请(专利权)人：苏州凯祥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32