一种制备2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备2,3‑二氢‑1‑氧代‑1H‑茚‑4‑甲腈的方法包括将2‑氰基苄溴与丙二酸环(亚)异丙酯反应后，再过缩合、水解、脱羧，最后经付克酰基化而得到，本发明专利技术的方法简单、无氰化物污染环境、收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种制备2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种Ozanimod中间体2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的制备方法。
技术介绍
2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈(如下式I化合物)是制备药物Ozanimod的关键中间体，也是用于其它化合物的合成原料。现有技术公开了几种制备2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法，第一种方法：JournalofOrganicChemistry,52(8)：1381-96，1987；JournalofOrganicChemistry,49(22)：4226-37，1984等公开以2-溴苄溴为起始原料，在乙醇钠/乙醇溶液回流条件下，通过与丙二酸二乙酯缩合，然后再经过氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。第二种方法：OrganicLetters,15(23),6022-6025，2013公开以2-溴苄溴为起始原料，在冰水浴条件下和60％钠氢条件下，与丙二酸二乙酯缩合，然后再经过氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。第三种方法：JournalofOrganicChemistry,11,884-892；2015报道的以2-溴苄苯甲醛为起始原料，在PhCOOH/Piperidine/PhMe条件下与丙二酸二乙酯缩合，再经硼氢化钠还原，氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。(Chemistry-AEuropeanJournal,21(13),4975-4987；2015；WO2015066515公开以2-溴苄苯甲醛为起始原料，在AcOH/Benzene回流条件下，与丙二酸二乙酯缩合，然后经硼氢化钠还原，氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。CN110003049A公开了一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，包括将4-溴-1-茚酮加入反应溶剂中，反应浓度为0.5mol/L，加入铁氰化钾，催化剂，碱性条件，氮气置换，反应温度为100-150℃，反应完成。上述合成方法中，氰基的引入主要是通过与氰化亚铜高温反应，所用到的氰化亚铜剧毒品，安全隐患大，同时，后处理产生大量的含有氰基的废水，环境污染严重。同时脱羧反应高温165℃，对设备要求严格，对工艺放大生产具有一定局限性。
技术实现思路
本专利技术的提供了一种新的制备式I所示化合物即2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法，该方法包括将式(Ⅱ)2-氰基苄溴与和式(Ⅲ)丙二酸环(亚)异丙酯(以称“米氏酸”)反应后，再过缩合、水解、脱羧，最后经付克酰基化得到式I所示化化合物，在一实施方案中，本专利技术的一种制备式I所示化合物的方法，具体包括以下步骤，1)式(Ⅱ)2-氰基苄溴与式(Ⅲ)丙二酸环(亚)异丙酯在碱的存在下在溶剂中缩合反应得到式(Ⅳ)化合物；2)将式(Ⅳ)化合物在酸或碱的存在下水解得到式(Ⅴ)化合物；3)将式(Ⅴ)化合物在溶剂中加热脱羧得到式(Ⅵ)化合物；4)将式(Ⅵ)化合物用酰氯化试剂酰氯化后，在催化剂存在下经付克酰基化反应得式(Ⅰ)2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。上述本专利技术的方法，步骤1)中，式II2-氰基苄溴与式III丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比：1:1.05～3.0，优选1:1.05；或者，2-氰基苄溴与碱的摩尔比：1:1.05～3.0，优选1:1.10式II2-氰基苄溴与式III丙二酸环(亚)异丙酯反应的温度为-20～100℃，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶和它们任意的混合物，所述的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇、甲醇、四氢呋喃、N,N,-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。上述本专利技术的方法，步骤2)的反应温度为0-150℃，所述的酸选自盐酸、醋酸和三氟乙酸，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。上述本专利技术的方法，步骤3)中所述的溶剂选自N,N,-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮，反应温度为50～200℃，优选地，为100-105℃。上述本专利技术的方法，步骤3)在碱性条件下进行，优选地，所述的碱选自吡啶。上述本专利技术的方法，步骤4)中所述酰氯化试剂为草酰氯，所述付克酰基化反应是在有溶剂或者没有溶剂的条件下，在催化剂的存在下完成，反应温度为0-200℃，优选100-150℃，更优选130-135℃，其中，所述溶剂为二氯甲烷、二硫化碳，所述催化剂选自硫酸、多聚磷酸和三氯化铝。在一具体实施方案中，本专利技术的一种制备式I化合物的方法，其反应式如下：该方法包括以下步骤：1)将式Ⅱ2-氰基苄溴与式Ⅲ丙二酸环(亚)异丙酯在溶剂中，在碱性条件下缩合反应得到式Ⅳ化合物即2-((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧代-5-基)甲基)苯腈，其中，反应温度为：-20～100℃，优选的，为室温条件下进行，所述溶剂为N,N,-二甲基甲酰胺，所述碱为碳酸钾、碳酸钠，式II化合物：式III化合物：碱摩尔比为：1：1.05：1.10；2)式Ⅳ化合物在溶剂和酸或碱的存在下，于温度60～70℃水解得到式Ⅴ化合物即2-(2-氰基苯基)丙二酸，优选的，所述溶剂为水，所述酸为三氟乙酸，式Ⅳ化合物与三氟乙酸摩尔比为1：1.0-10.0；3)式Ⅴ化合物在碱和溶剂中加热至100～105℃脱羧得到式Ⅵ化合物即3-(2-氰基苯基)丙酸，所述的溶剂选自N,N,-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮，优选的，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮，所述碱为吡啶，式Ⅴ化合物与吡啶摩尔比为1：1.0-3.0；4)式Ⅵ化合物用酰氯化试剂酰氯后，在溶剂中在lewis酸催化下经付克酰基化得结构式(Ⅰ)化合物2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈，其中，优选的，反应温度为130～135℃，酰氯化试剂为草酰氯，lewis酸为三氯化铝，式Ⅵ化合物与三氯化铝摩尔比为1：1.05，所述溶剂为二氯甲烷。在一优选实施方案中，本专利技术的一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤：1)将式Ⅱ化合物(2-氰基苄溴)与式Ⅲ化合物(丙二酸环(亚)异丙酯)在溶剂N,N,-二甲基甲酰胺中,在碱性试剂碳酸钾存在下，于室温下进行缩合反应，备得式Ⅳ化合物，其中，所述式Ⅱ化合物与式III化合物的摩尔比为1：1.05，式Ⅱ化合物与碱的摩尔比为1：1.10；2)将式IV化合物2-((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧代-5-基)甲基)苯腈溶于溶剂水中，于温度60～70℃下，在三氟乙酸存在下水解，得到式Ⅴ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I化合物的方法，包括将式Ⅱ的2-氰基苄溴与式Ⅲ的丙二酸环(亚)异丙酯反应后，再过缩合、水解、脱羧，最后经付克酰基化得到式I化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备式I化合物的方法，包括将式Ⅱ的2-氰基苄溴与式Ⅲ的丙二酸环(亚)异丙酯反应后，再过缩合、水解、脱羧，最后经付克酰基化得到式I化合物，





2.如权利要求1所述的方法，具体包括以下步骤：
1)式Ⅱ的2-氰基苄溴与式Ⅲ的丙二酸环(亚)异丙酯在碱的存在下，在溶剂中进行缩合反应得到式Ⅳ化合物；



2)将式Ⅳ化合物在酸或碱的存在下水解得到式Ⅴ化合物；



3)将式Ⅴ化合物在溶剂中加热脱羧得到式Ⅵ化合物；



4)将式Ⅵ化合物用酰氯化试剂酰氯后，在催化剂存在下经付克酰基化反应得式Ⅰ的2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈，反应温度为0-200℃。


3.如权利要求2所述的方法，步骤1)中，式II的2-氰基苄溴与式III的丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比：1:(1.05～3.0)；或者，2-氰基苄溴与碱的摩尔比：1:(1.05～3.0)。


4.如权利要求2所述的方法，步骤1)中，式II的2-氰基苄溴与式III的丙二酸环(亚)异丙酯反应温度为-20～100℃，优选为室温。


5.如权利要求2或3所述的方法，步骤1)中所述的碱选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：张稳稳，刘小东，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：重庆;50