基于柱的生物传感器及其制造方法技术

一种生物传感器（１０）包括顶层（１２）和与顶层一体形成的多个柱结构（１４），该多个柱结构从顶层的表面伸出。该生物传感器还包括围绕多个柱结构的柱结构周长布设的生物特异性层（１６）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本公开通常涉及生物传感器，更具体地，涉及基于柱的生物传感器及 其制造方法。在分子诊断领域，生物传感器通常用于检测分析物中目标物质的存在 和/或浓度。这种检测是基于与"结合位点"的特异性结合或固定在基质上 的捕捉探针。为了使这种结合可得到检测，将标记元素(以后称之为"标 记")附于目标上。标记信号需要用尽可能高的灵敏度来检测。目前存在不 同的方法来建立这种捕捉探针-目标-标记的装配(例如，人们可首先将标记 附于目标上，然后让其偶联结合到捕捉探针，或者人们可首先将目标与捕 捉探针结合并在第二步中对固定不动的目标进行标记)。如果人们希望在结 合反应时仍继续进行测量，或者对于来自溶液的背景信号问题以及为去除 非特异性结合目标和/或标记所需的清洗步骤而言，这是非常重要的。尽管 对标记的存在进行测定，但是人们仅关心附于由捕捉探针固定到基质上的 目标上的标记。另外，典型的分子诊断实验筛选生物样品， 一般为液体分析混合物， 用于检测某些生物成分("目标")，例如基因或蛋白质。这可通过检测目标 与附于固体表面的捕捉探针的选择性结合的发生来完成。选择性结合的动 力学，也称为"杂化"，是该实验的一个主要方面。理想情况下期望一种高 效快速的杂化过程，其中在尽可能最短的时间内使所有目标分子与捕捉探 针进行杂化。同样，由于样品制备所涉及的成本，因此使所使用的生物样 品量保持尽可能的少是非常重要的。杂化步骤随后进行清洗步骤，在清洗 步骤中将所有未结合的目标分子冲洗掉，最后是检测步骤。检测标准基于 对附于目标分子上的荧光标记的荧光检测。非常重要的是，将进行各项实验的平台，生物传感器盒(cartridge)设计成这样，使得检测过程最佳。目 前，遍常的做法是，生物传感器盒在不同的站点经历不同的实验步骤。例 如，在杂化炉中执行杂化，并随后将其放置在清洗站中。最后在通常称为"扫描器"的不同的站点中对该盒进行分析用于荧光检测。在已知的分子诊断方法中最显著的限制是低效率的特异性结合过程和过度的杂化时间。人们广泛接受的是，流通式(flowtrough)传感器构型在 结合效率和杂化时间上能提供的最佳性能。这是因为流通式结构，例如多 孔介质使用"体积效应"并使可发生结合的有效区域最大。同时，保持溶 液中存在的分子和潜在的结合表面之间的平均距离最小，从而使杂化时间 最小，这是一个有限扩散的过程。然而，根据激发检测，这种流通式构型 不是优选的，这是因为待检测的感兴趣分子被埋在体积结构中。结果，感 兴趣分子难以激发，并且任何由此生成的荧光也难以收集。此外，能提供 结合分子对非结合分子的选择性检测的敏感方法，例如共焦激发或渐逝激 发(evanescentexcitation)在己有的流通式构型中完全禁止。因此，我们期望获得一种克服本领域中存在问题的改进的分子诊断生 物传感器及其制造方法。附图说明图1是根据本公开一个实施例的基于柱的生物传感器的一部分的顶视图；图2是根据本公开一个实施例的基于柱的生物传感器10在图1那部分 沿线2-2的剖视图；图3是根据本公开一个实施例的基于柱的生物传感器的一部分在其制 造期间的剖视图；图4是根据本公开另一个实施例的基于柱的生物传感器的一部分在其 制造期间的剖视图；图5是根据本公开又一个实施例的基于柱的生物传感器的一部分在其 制造期间的剖视图；图6是针对根据本公开实施例的基于柱的生物传感器进行扫描检测方 法的框图表示视图；图7是根据本公开另一个实施例的基于柱的生物传感器的一部分的剖 视图；图8是针对根据本公开一个实施例的图7的基于柱的生物传感器进行 成像检测法的框图表示视图；图9是针对根据本公开另一个实施例的基于柱的生物传感器进行扫描 检测方法的框图表示视图；图IO是针对根据本公开又一个实施例的基于柱的生物传感器进行扫描 检测方法的框图表示视图；以及图11是根据本公开另一个实施例的基于柱的生物传感器的一部分的顶 视图。在附图中，相同的附图标记表示相同的元件。此外，应当注意到的是， 附图及不同部分的相关比例并非按比例绘制。根据本公开的实施例，新的生物传感器在流通式构型中使用渐逝激发。 各实施例的中心特征包括使结合区域最大的柱结构，该结构还允许共同进 行对杂化分子而非未结合分子进行选择性渐逝激发，以及有效收集荧光从 而为敏感检测做准备。在一个实施例中，该生物传感器包括盒式设计。具 体而言，生物传感器包括允许受控的渐逝激发、结合分子的特异性检测和 高效荧光检测、同时保持流通式构型优势的周期性柱结构。基于柱的生物 传感器结构与注模复制的方法相配，从而为较低单位生产成本做准备。另 外，应用本文所讨论的生物特异性层对于本公开的实施例而言相对简单， 再次直接影响单位成本。根据本公开各实施例的柱结构使结合区域最大， 并考虑共同(i)相对于未结合分子进行杂化分子的选择性渐逝激发，以及 (ii)进行有效的荧光检测。图1是根据本公开一个实施例的基于柱的生物传感器10的一部分的顶 视图。基于柱的生物传感器IO包括顶层12和多个柱结构14，围绕各柱结 构14的周长布设有生物特异性层16。柱结构14和生物特异性层16用虚线 示出以表示它们都位于顶层12的下方。如图1所示，各柱结构布置成平行 的多行柱结构，其中一行用附图标记18表示。图2是根据本公开一个实施例的基于柱的传感器10在图1那部分沿线 2-2的剖视图。如上所示，基于柱的生物传感器IO包括顶层12和多个柱结 构14，围绕各柱结构14的周长布设有生物特异性层16。在该实施例中， 基于柱的生物传感器10包括底层20。箭头22示出适当的生物载体通过柱 结构14之间区域的双向流动。生物载体的流动接触到围绕柱结构14的周长布设的生物特异性层16。图1和2示出了根据本公开一个实施例的基于柱生物传感器的原理， 其中在两层之间嵌有周期性柱结构。生物载体流22设计成沿如图2所示的 水平方向，并且其流动特性(例如，均匀性、流速等)可根据特定的柱结 构设计进行修整。另外，柱14涂覆有生物特异性层16，其用作分子特异性 结合区域。图3是根据本公开一个实施例的基于柱的生物传感器的一部分在其制 造期间的剖视图。在该实施例中，使用模块化制造技术来制造基于柱的生 物传感器10。该制造技术包括分别制造顶部(或第一组成部分)和底部(或 第二组成部分)，然后将顶部和底部连接在一起以形成组合的基于柱的生物 传感器。如图所示，顶部包括顶层12、柱结构14和生物特异性层16。在 一个实施例中，周期性柱结构14和顶层12可以例如使用任何适当的注模 工艺一起制造或成型。另外，可以例如使用任何适当的深度涂覆工艺来增 加生物特异性层16。此外，底部包括底层20。在一个实施例中，底部或底 结构可与顶部或顶结构分离地使用任何适当的注模技术进行制造或成型。还可使用薄膜技术给底层20增加反射镜，后面还将对此做出进一步的讨论。 最后，图3示出了空间上分离布置的顶部和底部。当进行组装时，使用任 何能将它们固定并保持在一起的适当连接方法将柱结构14的底面24偶联 到底层20的顶面。在一个实施例中，基于柱的生物传感器结构的典型尺寸具有相当于一 到一百微米(即，1-100微米)之间的柱直径。为了高效的制造，任何特定 柱的长度不应超过相当于其直径的二到十本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物传感器（１０），包括：顶层（１２）；多个柱结构（１４），与所述顶层一体形成并从所述顶层的表面伸出；以及生物特异性层（１６），围绕所述多个柱结构的其中一个或多个柱结构的周长布设。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M博安法，
申请(专利权)人：皇家飞利浦电子股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]