【技术实现步骤摘要】
一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法
本专利技术属于药物合成制备
，具体涉及一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法。
技术介绍
近年来，手性α-氨基硼酸作为丝氨酸酶拮抗性的关键药效基团在药物设计中受到越来越广泛的关注。特别是2003年美国千年制药公司研发的含手性α-氨基硼酸片段的硼替佐米(Bortezomib)被FDA批准，作为延缓、停止及治疗多发性骨髓瘤和被套细胞淋巴瘤恶化的癌症治疗药物，越来越多的包含手性α-氨基硼酸砌块的活性分子以及药物被设计并应用于临床研究。含硼类佐米药物的合成难点在于合成砌块手性α-氨基硼酸酯及其衍生物的制备，例如[(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频哪醇酯(A),(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸多取代丙二醇酯(B)，(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸邻苯二酚酯(C)，(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯(D)以及(R)-1-氨基-3-甲基丁基氟硼酸钾(E)]等结构片段的合成。具体的，已知含硼类佐米药物包括...
【技术保护点】
1.一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：/n
【技术特征摘要】
1.一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
其中，星号(*)位的碳为手性碳，为R或者S构型；
R1为独立的C1-C8的直链或者支链烷基；
R2、R3分别为酰基、磺酰基、苄基或烷基类基团，其中酰基和磺酰基包括以下结构COR’或者COOR’，其中R’为C1-C8烷基，或者取代或者未取代芳基，
R4、R5分别选自二醇类化合物与硼形成的硼酸酯化合物，二醇类化合物选自虚线部分是指带有甲基等烷基取代的链烃；或者选自-BF3K。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R’选自甲基、乙基、异丙基、叔，丁基、苄基、芳基等结构，还包括以下类似的环状包含酰基和烷基的结构
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
路线1：
路线2：
其中，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)使用的配体包括DuanPhos,SegPhos,JosiPhos,Ph-BPE,DuPhos,BINAP,BIPHEP,SynPhos,DBPP等等，优选Rh(NBD)((Rc,Sp)-DuanPhos)BF4和Rh(NBD)((Sc,Rp)-DuanPhos)BF4。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)将异丁醛与三苯基膦和四溴化碳进行缩合反应，得到1,1-二溴异丁烯II；
b)将1,1-二溴异丁烯II与(S)-4-苯基恶唑二酮III-1或者(4S,5R)-4,5-二苯基恶唑二酮III-2进行Ullman反应，得到异丙基取代的炔胺IV-1或者IV-2；
c)将异丙基取代的炔胺IV-1或者IV-2在铜催化的条件下进行硼氢化反应，得到顺式的硼化产物V-1或者V-2；
d)将顺式的硼化产物V-1或者V-2进行加压氢化反应，得到双键被氢化后的产物异丁基取代的α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2；
e)将异丁基取代的α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2进行催化氢化脱苄，得到(1-氨基-3-甲基)丁基频哪醇硼酸酯VII或其盐。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)将异丁醛与三苯基膦和四溴化碳进行缩合反应，得到1,1-二溴异丁烯II；
b)将1,1-二溴异丁烯II与(S)-4-苯基恶唑二酮III-1或者(4S,5R)-4,5-二苯基恶唑二酮III-2进行Ullman反应，得到异丙基取代的炔胺IV-1或者IV-2；
c)将异丙基取代的炔胺IV-1或者IV-2在铜催化的条件下进行硼氢化反应，得到顺式的硼化产物V-1或者V-2；
d)将顺式的硼化产物V-1或者V-2进行加压氢化反应，得到双键被氢化后的产物异丁基取代的α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2；
e)将α-胺基硼酸频哪醇酯VI-1或者VI-2转化为其相应的氟硼酸盐衍生物，再在催化氢化的条件下脱除苄基，得到α-氨基氟硼酸钾IX。
7.根据权利要求3所述的制备方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：张绪穆，娄亚洲，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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