苯芴醇及其衍生物在治疗冠状病毒感染方面的应用制造技术

本发明专利技术涉及苯芴醇及其衍生物在治疗冠状病毒感染方面的应用，具体提供了式A所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗冠状病毒(优选SARS‑CoV‑2)引起的疾病或感染。

【技术实现步骤摘要】
苯芴醇及其衍生物在治疗冠状病毒感染方面的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及苯芴醇及其衍生物在治疗冠状病毒感染方面的应用。
技术介绍
苯芴醇(Lumefantrine/benflumetol)是已上市药物复方蒿甲醚-苯芴醇片(商品名：Coartem/Riamet)的主要有效成分，具有良好的抗疟活性。复方苯芴醇目前已被批准用于治疗体重5kg以上(含5kg)、恶性疟原虫引起的急性无并发症感染患者。同时，复方苯芴醇对氯喹耐药地区感染恶性疟疾的患者同样具有理想治疗效果。复方蒿甲醚-苯芴醇药片(Artemether-Lumefantrine)包含20mg蒿甲醚及120mg苯芴醇，二者作为主要有效成分配伍使用，有助于互补发挥二者的抗疟作用，对恶性疟原虫及其病症有显著治疗效果。除用于疟疾治疗外，苯芴醇还具有较强的抗肿瘤活性，其能在体内外模型中有效抑制原型和耐药型胶质母细胞瘤的生长。此外，临床试验结果显示，复方苯芴醇可能对人巨细胞病毒有一定抑制效果。目前，复方蒿甲醚-苯芴醇片已在中国、美国、瑞士等全球多个国家获批上市。2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人类中发现的冠状病毒新毒株。2020年2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)宣布，2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2)。同日，世界卫生组织(WHO)宣布，由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19。SARS-CoV-2感染的症状主要以肺炎为主，依据病情的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状，例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适，老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难+呼吸急促为主。重症肺炎可见于青少年、成人或儿童，主要症状为呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影，但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释，以肺水肿为主要症状。脓毒症患者往往有致命的器官功能障碍，脓毒性休克是最为危重的患者，死亡可能性较高。目前，针对新型冠状病毒感染，临床上以支持治疗为主，无特异抗病毒药物可用。
技术实现思路
本专利技术目的是发现对冠状病毒特别是SARS-CoV-2有抗病毒活性的药物，可用于其感染引起相关疾病如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等的救治。本专利技术通过创造性的研究发现，式A所示化合物(苯芴醇及其衍生物)具有抑制SARS-CoV-2复制方面的功能，在治疗SARS-CoV-2引起的疾病方面具有很好的潜在治疗效果。为此，在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了式A所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗冠状病毒(优选SARS-CoV-2)引起的疾病或感染；其中：Ra、Rb各自独立地选自H、C1-C6烷基。专利技术人发现，式A所示化合物可在细胞上抑制病毒复制，减少细胞培养物中病毒核酸载量。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病，例如单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染(SARI)、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。在一些实施方案中，所述单纯性感染包括但不限于发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适。在一些实施方案中，所述轻症肺炎包括但不限于咳嗽，呼吸困难和/或呼吸急促。在一些实施方案中，所述重症肺炎包括但不限于呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气。在一些实施方案中，所述急性呼吸窘迫综合症包括但不限于肺水肿。在一些实施方案中，所述脓毒症包括但不限于器官功能障碍。在一些实施方案中，Ra、Rb各自独立地选自正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。在一些实施方案中，Ra、Rb各自独立地选自正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。在一些实施方案中，式A所示化合物的结构如式I所示，在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了药物组合物在制备治疗冠状病毒(优选SARS-CoV-2)引起的疾病或感染的药物中的用途，所述药物组合物包含式A所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物，式A所示的化合物如前所述。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病，例如单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染(SARI)、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。在一些实施方案中，所述单纯性感染包括但不限于发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适。在一些实施方案中，所述轻症肺炎包括但不限于咳嗽，呼吸困难和/或呼吸急促。在一些实施方案中，所述重症肺炎包括但不限于呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气。在一些实施方案中，所述急性呼吸窘迫综合症包括但不限于肺水肿。在一些实施方案中，所述脓毒症包括但不限于器官功能障碍。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿酮、双氢青蒿素、青蒿琥酯、青蒿乙素、青蒿酸、青蒿素的一种或多种。在一些优选的实施方案中，所述药物组合物还包含蒿甲醚，例如，可以是复方蒿甲醚-苯芴醇药片。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料，具体地，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂、或复方制剂。在本专利技术的第三方面，本专利技术提供了式A所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物，其用于治疗冠状病毒(优选SARS-CoV-2)引起的疾病或感染；其中：Ra、Rb各自独立地选自H、C1-C6烷基。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病，例如单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染(SARI)、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。在一些实施方案中，所述单纯性感染包括但不限于发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适。在一些实施方案中，所述轻症肺炎包括但不限于咳嗽，呼吸困难和/或呼吸急促。在一些实施方案中，所述重症肺炎包括但不限于呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式A所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗冠状病毒(优选SARS-CoV-2)引起的疾病或感染；/n优选地，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19；/n优选地，所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病，例如单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染(SARI)、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等；/n优选地，所述单纯性感染包括但不限于发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适；优选地，所述轻症肺炎包括但不限于咳嗽，呼吸困难和/或呼吸急促；优选地，所述重症肺炎包括但不限于呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气；优选地，所述急性呼吸窘迫综合症包括但不限于肺水肿；优选地，所述脓毒症包括但不限于器官功能障碍；/n

【技术特征摘要】
1.式A所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗冠状病毒(优选SARS-CoV-2)引起的疾病或感染；
优选地，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19；
优选地，所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病，例如单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染(SARI)、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等；
优选地，所述单纯性感染包括但不限于发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适；优选地，所述轻症肺炎包括但不限于咳嗽，呼吸困难和/或呼吸急促；优选地，所述重症肺炎包括但不限于呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气；优选地，所述急性呼吸窘迫综合症包括但不限于肺水肿；优选地，所述脓毒症包括但不限于器官功能障碍；



其中：
Ra、Rb各自独立地选自H、C1-C6烷基；
优选地，Ra、Rb各自独立地选自正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基；
更优选地，Ra、Rb各自独立地选自正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。


2.权利要求1的用途，其中，式A所示化合物的结构如式I所示，





3.药物组合物在制备治疗冠状病毒(优选SARS-CoV-2)引起的疾病或感染的药物中的用途，所述药物组合物包含式A所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物，式A所示的化合物如权利要求1-2任一项所限定；
优选地，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19；
优选地，所述SARS-CoV-2引起的疾病或感染为呼吸系统疾病，例如单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染(SARI)、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等；
优选地，所述单纯性感染包括但不限于发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适；优选地，所述轻症肺炎包括但不限于咳嗽，呼吸困难和/或呼吸急促；优选地，所述重症肺炎包括但不限于呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气；优选地，所述急性呼吸窘迫综合症包括但不限于肺水肿；优选地，所述脓毒症包括但不限于器官功能障碍；
优选地，所述药物组合物还包含蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿酮、双氢青蒿素、青蒿琥酯、青蒿乙素、青蒿酸、青蒿素的一种或多种；优选地，所述药物组合物还包含蒿甲醚；
优选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料，具体地，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂、或复方制剂。

【专利技术属性】
技术研发人员：曹瑞源，王曼丽，李薇，赵磊，杨晶晶，李月香，樊士勇，周辛波，肖典，胡志红，李松，钟武，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11