【技术实现步骤摘要】
一种含有抑制核酸内切酶功能的药物及其抗肿瘤的用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及利用抑制ENDOD1核酸内切酶的功能在制备治疗或者预防人类肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤对化学药物的抵抗性高，易于发生耐药，要达到暂时控制肿瘤生长、延长患者生存时间的目标都很困难，因此开发新一代肿瘤靶向治疗的临床需求特别迫切，其关键是发现能够有效杀伤肿瘤细胞，但对正常非肿瘤细胞伤害相对很小的药物。其中一种达到此目的的药物研发策略是合成致死(syntheticlethality)，即发现肿瘤细胞的特定缺陷，并确定在该缺陷状态下破坏另外某个细胞功能会导致肿瘤细胞的死亡(参见：O'Neil,N.J.,M.L.Bailey,andP.Hieter,Syntheticlethalityandcancer.NatRevGenet,2017.18(10):p.613-623.)。正常细胞的基因组随时面临DNA损伤因素的威胁，导致癌基因和抑癌基因的突变和细胞增殖失控，促进肿瘤发生。在这个过程中，DNA损伤应答、DNA修复机制发挥关键作用，抑制肿瘤相关的基因组突变，消除基因组结构异常或复制缺陷的细胞，保证基因组的稳定性和器官组织的非癌化(参见：Jeggo,P.A.,L.H.Pearl,andA.M.Carr,DNArepair,genomestabilityandcancer:ahistoricalperspective.NatRevCancer,2016.16(1):p.35-42.)。常见的抑癌基因包括PTEN、CDKN2A、TP5
【技术保护点】
1.一种治疗或者预防肿瘤的方法，包含给肿瘤患者服用有效量的ENDOD1核酸内切酶抑制性药物或SSA增强剂，所述抑制性药物能抑制ENDOD1核酸内切酶的基因表达、活性或功能，所述核酸内切酶为ENDOD1基因编码的核酸内切酶，所述SSA增强剂可以上调单链DNA融合修复的活性或功能,所述ENDOD1基因序列为SEQ.ID No 1。/n
【技术特征摘要】
1.一种治疗或者预防肿瘤的方法，包含给肿瘤患者服用有效量的ENDOD1核酸内切酶抑制性药物或SSA增强剂，所述抑制性药物能抑制ENDOD1核酸内切酶的基因表达、活性或功能，所述核酸内切酶为ENDOD1基因编码的核酸内切酶，所述SSA增强剂可以上调单链DNA融合修复的活性或功能,所述ENDOD1基因序列为SEQ.IDNo1。
2.如权利要求1所述的方法，所述肿瘤含有DNA同源重组、DNA损伤应答、DNA损伤修复或/和TP53等抑癌基因的基因突变、基因表达或功能缺陷。
3.如权利要求1或2所述的方法，所述肿瘤为肺癌、乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、肉瘤或/和胆管细胞癌。
4.如权利要求1所述的方法，进一步包括与其它一种或多种抗肿瘤治疗方法联合使用或形成组合物使用。
5.如权利要求4所述的方法，所述其它一种或多种抗肿瘤治疗方法包括外科手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、病毒疗法、RNA治疗、靶向治疗、佐剂治疗和/或免疫治疗。
6.一种治疗或预防肿瘤的药物组合物，含有ENDOD1核酸内切酶抑制性药物或SSA增强剂，所述抑制性药物能抑制ENDOD1核酸内切酶的基因表达、活性或功能，所述核酸内切酶为ENDOD1基因编码的核酸内切酶，所述SSA增强剂能上调单链DNA融合修复(SSA)的活性或功能,所述ENDOD1基因序列为SEQ.IDNo1。
7.如权利要求6所述的药物组合物，所述肿瘤具有DNA同源重组、DNA损伤应答、DNA损伤修复或/和TP53等抑癌基因的基因突变、基因表达或功能缺陷。
8.如权利要求6或7所述的药物组合物，所述肿瘤为肺癌、乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、肉瘤或/和胆管细胞癌。
9.如权利要求6所述的药物组合物，所述ENDOD1核酸内切酶抑制性药物或SSA增强剂选自抗体、合成有机化合物、天然有机化合物、小核酸、小核糖核酸、蛋白质、多肽、反义酸和无机物。
10.ENDOD1核酸内切酶抑制性药物或SSA增强剂在制造治疗和/或预防肿瘤药物中的用途，所述抑制性药物能抑制ENDOD1核酸内切酶的基因表达、活性或功能，所述核酸内切酶为ENDOD1基因编码的核酸内切酶，所述SSA增强剂能上调单链DNA融合修复(SSA)的活性或功能。
11.如权利要求10所述的用途，所述肿瘤具有DNA同源重组、DNA损伤应答、DNA损伤修复或/和TP53等抑癌基因突变、基因表达或功能缺陷。
12.如权利要求10或11所述的用途，所述肿瘤为肺癌、乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、肉瘤或/和胆管细胞癌。
13.如权利要求10-12所述的用途，所述ENDOD1核酸内切酶抑制性药物或SSA增强剂选自下列组的物质：抗体、有机化合物或天然化合物、小核酸、小核糖核酸、蛋白质、多肽、反义酸和无机物。
14.如权利要求10所述的用途，进一步包括将所述ENDOD1核酸内切酶抑制性药物或SSA增强剂与另一种或多种抗肿瘤药物联合使用或组成复合组合物使用。
15.如权利要求14所述的用途，所述另一种或多种抗肿瘤药物选自化疗药物、多肽、抗体、小核酸和蛋白质。
16.权利要求15所述的用途，所述化疗药物选自铂类、丝裂霉素C、喜树碱、PARP抑制剂、DNAPK抑制剂、TKI、放射性同位素、长春花生物碱、抗肿瘤烷基化药物、单克隆抗体和抗代谢药物。
17.如权利要求14-16所述的用途，所述联用是指ENDOD1核酸内切酶抑制性药物或SSA增强剂与另一种或多种抗肿瘤同时服用同时或者先后服用。
18.如权利要求11所述的用途，所述含有DNA同源重组基因突变、基因表达或功能缺陷的肿瘤包括带有BRCA1、BRCA2、PTIP、WRN、Fanconi、EMSY、MRE11、NBS1、BLM、PTIP、ARID1A、ARID1B和WDR70基因突变、基因表达或功能缺陷的肿瘤。还包括抑制同源重组修复的癌基因过表达的肿瘤，如CDK12，还包括带有乙型肝炎病毒感染和病毒基因表达的肝癌或胆管细胞癌。
19.如权利要求11所述的用途，所述含有DNA损伤应答基因突变、基因表达或功能缺陷的肿瘤包括带有ATM、ATR、CHK1、CHK2、DNAPK基因突变、基因表达或功能缺陷的肿瘤，或者带有CDC25A、CDC25B、CDC25C、CyclinE、CyclinB1、CyclinD1过表达特征的肿瘤。
20.如权利要求11所述的用途，所述DNA损伤修复缺陷，包括碱基切除修复、核苷酸切除修复、单链DNA断裂修复等修复机制的缺陷，所述含有DNA损伤修复基因突变、基因表达或功能缺陷的肿瘤包括带有与这些修复机制相关的基因突变或功能缺陷的肿瘤，所述基因选自XRCC1、XRCC3、DNA连接酶I、DNA连接酶II、DNA连接酶III、DNA连接酶IV、XPA、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、MLH1、MSH2等。
21.如权利要求11所述的用途，所述抑癌基因，包括TP53、PTEN、CDKN2A、APC、p16INK4A、p14ARF、LKB1、FBXW7或/和WT-1等。
22.如权利要求11所述的用途，所述TP53等抑癌基因突变、基因表达或功能缺陷的肿瘤，包括TP53等抑癌基因本身的基因突变或功能障碍，也包括调控TP53等基因表达、蛋白质稳定性和蛋白质功能的调控因子的功能紊乱，例如带有MDM2过表达、EB病毒、人乳头瘤病毒、乙型肝炎病毒感染等特征的肿瘤。
23.一种治疗对放射或化疗药物单独治疗无有效临床反应的肿瘤的方法，包括给治疗对象服用足够剂量的ENDOD1核酸内切酶抑制性药物。
24.如权利要求23所述的方法，所述肿瘤包括对放射和细胞毒性药物治疗没有显著疗效的肿瘤，所述细胞毒性药物包括铂类、丝裂霉素C、喜树碱、PARP抑制剂、放射性同位素、长春花生物碱、抗肿瘤烷基化药物、PARP抑制剂、DNAPK抑制剂、单克隆抗体或抗代谢药物。
25.一种治疗或者预防肿瘤的方法，包括给治疗对象服用有效量的ENDOD1核酸内切酶抑制性药物或SSA增强剂，所述抑制性药物能抑制ENDOD1核酸内切酶的基因表达、活性和功能，所述肿瘤带有同源重组、DNA损伤应答、DNA损伤修复或/和TP53的基因突变、基因表达或功能缺陷。
26.如权利要求23所述的方法，所述DNA损伤修复缺陷包括同源重组修复缺陷、碱基切除修复缺陷、核苷酸切除缺陷、单链DNA断裂修复的缺陷，以及带有与所述修复机制相关的基因突变或基因表达、功能缺陷...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘聪，唐子执，曾鸣，王小军，母得志，孔道春，
申请(专利权)人：四川大学华西第二医院，成都吉罗克林生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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