【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-22Fc融合蛋白及使用方法序列表本申请含有序列表，其已经以ASCII格式电子提交并且按引用整体并入本文中。所述ASCII拷贝，生成于2019年1月24日，命名为50474-180WO2_Sequence_Listing_1.24.19_ST25，并且大小为121,827字节。专利
本专利技术涉及IL-22Fc融合蛋白、包含其的组合物(例如，药物组合物)，及其制备、纯化和使用方法。专利技术背景白介素(IL)-22是例如由Th22细胞、NK细胞、淋巴组织诱导(LTi)细胞、树突细胞和Th17细胞产生的细胞因子IL-10家族的成员。IL-22结合到IL-22R1/IL-10R2受体复合物，其在天然细胞(诸如上皮细胞、肝细胞和角化细胞)中并在若干种组织(例如真皮、胰腺、肠和呼吸系统)的屏障上皮组织中表达。IL-22在黏膜免疫中起着重要作用，介导对于黏附和脱落细菌病原体的早期宿主防御。IL-22促进抗微生物肽和促炎细胞因子从上皮细胞产生并且刺激肠道中结肠上皮细胞的增殖和迁移。在细菌感染后，IL-22敲...
【技术保护点】
1.一种包含白介素-22(IL-22)Fc融合蛋白的组合物，其中IL-22Fc融合蛋白包含通过接头连接抗体Fc区的糖基化IL-22多肽，和其中组合物具有每摩尔IL-22Fc融合蛋白8至12摩尔范围内的平均唾液酸含量。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180126 US 62/622,7671.一种包含白介素-22(IL-22)Fc融合蛋白的组合物，其中IL-22Fc融合蛋白包含通过接头连接抗体Fc区的糖基化IL-22多肽，和其中组合物具有每摩尔IL-22Fc融合蛋白8至12摩尔范围内的平均唾液酸含量。
2.权利要求1的组合物，其中IL-22多肽是N-糖基化的。
3.权利要求1或2的组合物，其中IL-22多肽在对应于SEQIDNO:4的Asn21、Asn35、Asn64和/或Asn143的氨基酸残基的一个或多个位置上是糖基化的。
4.一种包含IL-22Fc融合蛋白的组合物，其中IL-22Fc融合蛋白包含通过接头连接抗体Fc区的糖基化IL-22多肽，其中IL-22多肽在对应于SEQIDNO:4的Asn21、Asn35、Asn64和/或Asn143的氨基酸残基的一个或多个位置上是糖基化的，和其中：
(a)残基Asn21上的百分比N-糖基化位点占有率在70至90的范围内；
(b)残基Asn35上的百分比N-糖基化位点占有率在90至100的范围内；
(c)残基Asn64上的百分比N-糖基化位点占有率在90至100的范围内；和/或
(d)残基Asn143上的百分比N-糖基化位点占有率在25至35的范围内。
5.权利要求1-3任一项的组合物，其中组合物具有每摩尔IL-22Fc融合蛋白8至9摩尔范围内的平均唾液酸含量。
6.权利要求4的组合物，其中组合物具有每摩尔IL-22Fc融合蛋白8或9摩尔的平均唾液酸含量。
7.权利要求1-5任一项的组合物，其中唾液酸糖基化包含N-乙酰神经氨酸(NANA)。
8.权利要求1-5任一项的组合物，其中组合物具有每摩尔IL-22Fc融合蛋白低于1摩尔NGNA的平均N乙醇酰神经氨酸(NGNA)含量。
9.权利要求1-8任一项的组合物，其中组合物是液体组合物。
10.权利要求1-9任一项的组合物，其中：
(i)IL-22Fc融合蛋白具有约8,000ng/mL至约19,000ng的最大观察浓度(Cmax)；和/或
(ii)IL-22Fc融合蛋白具有约7,000天·ng/mL至约25,000天·ng/mL的从时间0至最后可测量时间点的血清浓度-时间曲线下面积(AUClast)；
和/或
(iii)约40mL/kg/天至约140mL/kg/天的清除率(CL)。
11.权利要求10的组合物，其中将约1,000μg/kgIL-22Fc融合蛋白静脉内施用于CD1小鼠后评估Cmax、AUClast和/或CL。
12.权利要求2-11任一项的组合物，其中IL-22多肽包含含有单触角、双触角、三触角和/或四触角结构的N-聚糖。
13.权利要求12的组合物，其中：
(i)约0.1％至约2％的N-聚糖具有单触角结构；
(ii)约10％至约25％的N-聚糖具有双触角结构；
(iii)约25％至约40％的N-聚糖具有三触角结构；和/或
(iv)约30％至约51％的N-聚糖具有四触角结构。
14.权利要求2-13任一项的组合物，其中IL-22Fc融合蛋白包括包含零个、一个、两个、三个或四个半乳糖部分的N-聚糖。
15.权利要求14的组合物，其中：
(i)约9％至约32％的N-聚糖包含零个半乳糖部分；
(ii)约10％至约20％的N-聚糖包含一个半乳糖部分；
(iii)约8％至约25％的N-聚糖包含两个半乳糖部分；
(iv)约12％至约25％的N-聚糖包含三个半乳糖部分；和/或
(v)约12％至约30％的N-聚糖包含四个半乳糖部分。
16.权利要求2-15任一项的组合物，其中IL-22Fc融合蛋白包括包含零个、一个、两个、三个或四个唾液酸部分的N-聚糖。
17.权利要求16的组合物，其中：
(i)约12％至约35％的N-聚糖包含零个唾液酸部分；
(ii)约10％至约30％的N-聚糖包含一个唾液酸部分；
(iii)约10％至约30％的N-聚糖包含两个唾液酸部分；
(iv)约10％至约30％的N-聚糖包含三个唾液酸部分；和/或
(v)约1％至约20％的N0聚糖包含四个唾液酸部分。
18.权利要求2-17任一项的组合物，其中(i)IL-22多肽包括约0％至约10％的包含末端甘露糖部分的N-聚糖；和/或(ii)IL-22多肽包括约30％至约55％的包含末端N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)部分的N-聚糖。
19.权利要求18的组合物，其中N-聚糖包含一个、三个、四个或四个末端GlcNAc部分。
20.权利要求19的组合物，其中：
(i)约1％至约20％的N-聚糖包含一个末端GlcNAc部分；
(ii)约1％至约20％的N-聚糖包含两个末端GlcNAc部分；
(iii)约5％至约25％的N-聚糖包含三个末端GlcNAc部分；和/或
(iv)约0％至约15％的N-聚糖包含四个末端GlcNAc部分。
21.权利要求2-20任一项的组合物，其中(i)IL-22多肽包括约20％至约45％的包含末端半乳糖(Gal)部分的N-聚糖；和/或(ii)N-聚糖包含一个、两个或三个末端Gal部分。
22.权利要求21的组合物，其中：
(i)约15％至约30％的N-聚糖包含一个末端Gla部分；
(ii)约1％至约15％的N-聚糖包含两个末端Gal部分；和/或
(iii)约0.1％至约6％的N-聚糖包含三个末端Gal部分。
23.权利要求2-22任一项的组合物，其中：(i)IL-22多肽包括包含N-乙酰葡糖胺(LacNAc)重复的N-聚糖；(ii)IL-22多肽包括包含岩藻糖基化的N-聚糖的N-聚糖；和/或(iii)IL-22多肽包括包含无岩藻糖基化的N-聚糖的N-聚糖。
24.权利要求1-23任一项的组合物，其中Fc区是未糖基化的。
25.权利要求24的组合物，其中：(i)按照Fc区的EU索引的位置297的氨基酸残基为Gly或Ala；和/或(ii)按照Fc区的EU索引的位置299的氨基酸残基为Ala、Gly或Val。
26.权利要求1-25任一项的组合物，其中Fc区包含IgG1或IgG4的CH2和CH3结构域。
27.权利要求26的组合物，其中Fc区包含IgG4的CH2和CH3结构域。
28.权利要求1-27任一项的组合物，其中IL-22Fc融合蛋白包含与SEQIDNO:8的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。
29.权利要求1-28任一项的组合物，其中IL-22Fc融合蛋白包含SEQIDNO:8、SEQIDNO:10或SEQIDNO:16的氨基酸序列或由SEQIDNO:8、SEQIDNO:10或SEQIDNO:16的氨基酸序列组成。
30.权利要求1-29任一项的组合物，其中IL-22多肽是人IL-22多肽。
31.权利要求30的组合物，其中IL-22多肽包含SEQIDNO:4的氨基酸序列。
32.权利要求1-31任一项的组合物，其中接头包括氨基酸序列RVESKYGPP(SEQIDNO:44)或由氨基酸序列RVESKYGPP(SEQIDNO:44)组成。
33.权利要求1-32任一项的组合物，其中IL-22Fc融合蛋白结合IL-22受体。
34.权利要求33的组合物，其中IL-22受体是人IL-22受体。
35.权利要求34的组合物，其中人IL-22受体包含由IL-22R1多肽和IL-10R2多肽组成的杂二聚体。
36.权利要求35的组合物，其中IL-22R1多肽包含SEQIDNO:82的氨基酸序列，而IL-10R2多肽包含SEQIDNO:84的氨基酸序列。
37.权利要求1-36任一项的组合物，其中IL-22Fc融合蛋白由两个链间二硫键连接的两个单链单元组成，其中每个单链单元由包含与人免疫球蛋白IgG4的Fc区融合的IL-22的人IL-22融合蛋白组成。
38.权利要求1-37任一项的组合物，其中组合物是药物组合物。
39.权利要求38的组合物，其中组合物是含水的和/或无菌的。
40.权利要求38或39的组合物，进一步包含其他治疗剂。
41.权利要求38-40任一项的组合物，进一步包括胶凝剂。
42.一种治疗需要其的对象中的炎性肠病(IBD)的方法，所述方法包括将权利要求1-41任一项的组合物施用于对象。
43.权利要求42的方法，其中IBD是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
44.权利要求43的方法，其中IBD是溃疡性结肠炎。
45.权利要求44的方法，其中溃疡性结肠炎是中度至重度的溃疡性结肠炎。
46.权利要求43的方法，其中IBD是克罗恩氏病。
47.一种包含权利要求1至41任一项的白介素(IL)-22Fc融合蛋白的组合物，用作药物。
48.一种包含权利要求1至41任一项的白介素(IL)-22Fc融合蛋白的组合物，用于
(i)治疗炎性肠病(IBD)；
(ii)抑制肠道中的微生物感染，在微生物感染期间在肠道中保留杯状细胞，增强肠道中的上皮细胞完整性、上皮细胞增殖、上皮细胞分化、上皮细胞迁移或上皮创伤愈合，
(iii)治疗急性肾损伤或急性胰腺炎，
(iv)加速或促进需要其的对象中的创伤愈合，
(v)预防或治疗心血管疾病，如冠状动脉疾病、冠状动脉微血管疾病、中风、颈动脉疾病、外周动脉疾病或慢性肾病，
(vi)治疗代谢综合症，或
(vii)治疗急性内毒素血症或败血症。
49.一种包含权利要求1至41任一项的白介素(IL)-22Fc融合蛋白的组合物的用途，用于制备用于以下情况中的药物
(i)治疗炎性肠病(IBD)；
(ii)抑制肠道中的微生物感染，在微生物感染期间在肠道中保留杯状细胞，增强肠道中的上皮细胞完整性、上皮细胞增殖、上皮细胞分化、上皮细胞迁移或上皮创伤愈合，
(iii)治疗急性肾损伤或急性胰腺炎，
(iv)加速或促进需要其的对象中的创伤愈合，
(v)预防或治疗心血管疾病，如冠状动脉疾病、冠状动脉微血管疾病、中风、颈动脉疾病、外周动脉疾病或慢性肾病，
(vi)治疗代谢综合症，或
(vii)治疗急性内毒素血症或败血症。
50.一种在需要其的对象中抑制肠道中的微生物感染，在微生物感染期间在肠道中保留杯状细胞，增强肠道中的上皮细胞完整性、上皮细胞增殖、上皮细胞分化、上皮细胞迁移或上皮创伤愈合，所述方法包括将权利要求1-41任一项的组合物施用于对象。
51.一种治疗需要其的对象中的急性肾损伤...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·凯洛，A·F·J·皮恩，L·M·席尔瓦，A·斯里瓦斯塔瓦，J·苏布拉曼尼亚，S·苏库马兰，A·杨，T·巴金斯基，T·J·本特利，J·贝斯梅尔，S·P·柯蒂斯，P·W·戴，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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