【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于IL-15的与IL-7和IL-21的融合体相关申请的交叉引用本申请主张2017年8月28日提交的美国临时专利申请62/551,218的权益，该临时专利申请的整体内容通过引用而整体并入本文。
本专利技术大致涉及多体融合分子。
技术介绍
在本文所述的专利技术之前，亟需研发新的策略，该策略以疾病位点的各种效应子分子为靶向，从而提供治疗有益效果而没有与非特异性免疫活性有关的副作用。
技术实现思路
本专利技术至少部分地基于下述令人惊奇的发现：基于多特异性白介素-15(IL-15)的蛋白复合体增强免疫细胞的刺激并且促进它们对抗疾病细胞的活性，从而导致疾病的减轻或预防。这些基于IL-15的蛋白复合体也能结合到疾病抗原和靶点抗原。本文提供包含IL-7结合结构域和IL-21结合结构域的基于多特异性IL-15的蛋白复合体(图1)。具体地，本文描述包含融合到IL-7结合结构域和IL-21结合结构域的IL-15N72D:IL-15RαSu-IgFc支架的蛋白复合体。如下文所详述，当使用人类免疫细胞表征时，这些...
【技术保护点】
1.一种单离的可溶性融合蛋白复合体，包含：/n至少两个可溶性蛋白，其包含：/na)第一可溶性蛋白，其包含白介素-15(IL-15)多肽结构域，和/nb)第二可溶性蛋白，其包含融合至免疫球蛋白Fc结构域的可溶性IL-15受体αsushi结合结构域(IL-15RαSu)，/n其中所述第一或第二可溶性蛋白中的一个还包含IL-7结合结构域或其功能性片段，和/或/n其中所述第一或第二可溶性蛋白中的一个还包含IL-21结合结构域或其功能性片段，以及/n其中所述第一可溶性蛋白的所述IL-15结构域结合至所述第二可溶性蛋白的所述IL-15RαSu结构域以形成可溶性融合蛋白复合体。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170828 US 62/551,2181.一种单离的可溶性融合蛋白复合体，包含：
至少两个可溶性蛋白，其包含：
a)第一可溶性蛋白，其包含白介素-15(IL-15)多肽结构域，和
b)第二可溶性蛋白，其包含融合至免疫球蛋白Fc结构域的可溶性IL-15受体αsushi结合结构域(IL-15RαSu)，
其中所述第一或第二可溶性蛋白中的一个还包含IL-7结合结构域或其功能性片段，和/或
其中所述第一或第二可溶性蛋白中的一个还包含IL-21结合结构域或其功能性片段，以及
其中所述第一可溶性蛋白的所述IL-15结构域结合至所述第二可溶性蛋白的所述IL-15RαSu结构域以形成可溶性融合蛋白复合体。
2.根据权利要求1所述的可溶性融合蛋白复合体，其中所述第一蛋白的所述IL-15结构域包含具有N72D突变(IL-15N72D)的IL-15变体。
3.根据权利要求1或2所述的可溶性融合蛋白复合体，其中所述第一和/或第二可溶性蛋白与生物学活性部分相关。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的可溶性融合蛋白复合体，其中所述生物学活性部分包含细胞因子、抗体或其片段、T细胞受体或其片段、受体结合分子、受体结构域、免疫检查点激动剂、免疫检查点拮抗剂、趋化因子、生长因子、毒素、细胞毒性剂、其功能性片段、或其组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的可溶性融合蛋白复合体，其中所述生物学活性部分包含一种或多种细胞因子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的可溶性融合蛋白复合体，其中所述一种或多种细胞因子包含白介素7(IL-7)、白介素12(IL-12)、或其组合。
7.根据权利要求6所述的可溶性融合蛋白，其中所述第一可溶性蛋白还包含IL-7结合结构域或其功能性片段。
8.根据权利要求7所述的可溶性融合蛋白，其中所述第二可溶性蛋白还包含IL-21结合结构域或其功能性片段。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的可溶性融合蛋白，其中通过将所述第一可溶性融合蛋白复合体的所述Fc结构域链接至所述第二可溶性融合蛋白复合体的所述Fc结构域的二硫键，所述第一可溶性融合蛋白复合体共价地链接至所述第二可溶性融合蛋白复合体。
10.一种可溶性融合蛋白复合体，其包含共价地链接至根据权利要求1所述的第二可溶性融合蛋白复合体的根据权利要求1所述的第一可溶性融合蛋白复合体，所述第一可溶性蛋白复合体和所述第二可溶性蛋白复合体是相同或不同的。
11.根据权利要求10所述的可溶性融合蛋白复合体，其中通过将所述第一可溶性融合蛋白复合体的所述Fc结构域链接至所述第二可溶性融合蛋白复合体的所述Fc结构域的二硫键，所述第一可溶性融合蛋白复合体共价地链接至所述第二可溶性融合蛋白复合体。
12.根据权利要求10所述的可溶性融合蛋白复合体，其中所述第一或第二可溶性蛋白中的一个还包含接合结构域，所述结合结构域识别疾病抗原和/或免疫检查点或信号传导分子。
13.根据权利要求12所述的可溶性融合蛋白复合体，其中所述疾病抗原与瘤形成或感染病相关。
14.一种单离的可溶性融合蛋白复合体，包含：
至少两个可溶性蛋白，其包含：
a)第一可溶性蛋白，其包含白介素-15(IL-15)多肽结构域，和
b)第二可溶性蛋白，其包含融合至免疫球蛋白Fc结构域的可溶性IL-15受体αsushi结合结构域(IL-15RαSu)，
其中所述第一可溶性蛋白还包含IL-7结合结构域或其功能性片段，和/或
其中所述第二可溶性蛋白还包含IL-21结合结构域或其功能性片段，以及
其中所述第一可溶性蛋白的所述IL-15结构域结合至所述第二可溶性蛋白的所述IL-15RαSu结构域以形成可溶性融合蛋白复合体。
15.根据权利要求14所述的可溶性融合蛋白复合体，其中所述第一蛋白的所述IL-15结构域包含具有N72D突变(IL-15N72D)的IL-15变体。
16.根据权利要求14所述的可溶性融合蛋白，其中编码所述第一可溶性蛋白的核酸序列包含SEQIDNO:3。
17.根据权利要求14所述的可溶性融合蛋白，其中编码所述第一可溶性蛋白的氨基酸序列包含SEQIDNO:4。
18.根据权利要求14所述的可溶性融合蛋白，其中编码所述第二可溶性蛋白的核酸序列包含SEQIDNO:1。
19.根据权利要求14所述的可溶性融合蛋白，其中编码所述第二可溶性蛋白的氨基酸序列包含SEQIDNO:2。
20.一种编码第一可溶性蛋白的核酸序列，其中所述核酸序列包含SEQIDNO:3中详述的序列。
21.一种编码第二可溶性蛋白的核酸序列，其中所述核酸序列包含SEQIDNO:1中详述的序列。
22.根据权利要求20或21所述的核酸序列，其中所述核酸序列还包含启动子、翻译起始信号、以及可操作地链接至编码所述可溶性蛋白的序列的前导序列。
23.一种表达载体，包含根据权利要求20和/或权利要求21所述的核酸序列。
24.一种增强免疫功能的方法，所述方法包括：
将免疫细胞与权利要求1至23中任一项所述的可溶性融合蛋白复合体接触，从而增强所述免疫细胞的免疫功能。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述免疫细胞包含：1)被所述可溶性融合蛋白复合体的所述IL-15结构域识别的IL-15R链，2)被所述可溶性融合蛋白复合体的所述IL-7结构域识别的IL-7R链，和/或3)被所述可溶性融合蛋白复合体的所述IL-21结构域识别的IL-21R链。
26.根据权利要求24所述的方法，还包括经由所述IL-15R链、IL-7R链和/或IL-21R链的信号传导而激活所述免疫细胞。
27.一种杀死靶点细胞的方法，所述方法包括：
将多个细胞与权利要求1至23中任一项所述的可溶性融合蛋白复合体接触，其中所述多个细胞包含靶点疾病细胞和免疫细胞。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述免疫细胞包含：1)被所述可溶性融合蛋白复合体的所述IL-15结构域识别的IL-15R链，2)被所述可溶性融合蛋白复合体的所述IL-7结构域识别的IL-7R链，和/或3)被所述可溶性融合蛋白复合体的所述IL-21结构域识别的IL-21R链。
29.根据权利要求27或28所述的方法，还包括：
诱导所述免疫细胞的增殖；
激活所述免疫细胞；以及
通过所述激活的免疫细胞杀死所述靶点疾病细胞。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述免疫细胞增殖是经由所述IL-15R链、IL-7R链和/或IL-21R链的信号传导诱导的，和/或所述免疫细胞是经由所述IL-15R链、IL-7R链和/或IL-21R链的信号传导激活的。
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