本发明专利技术公开了一种不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷，属于有机化学中的不对称合成领域。以N1‑乙烯基嘧啶和苯基碘叶立德为原料，在铜盐催化剂和手性双噁唑啉配体存在下，以高达97％收率和99％ee得到手性嘧啶取代的双酯基环丙烷，进一步与苯甲醛、乙醛酸乙酯或炔丙醇进行[3+2]环加成反应，还可得到更多手性嘧啶核苷类似物，本发明专利技术为该类手性嘧啶核苷类似物的合成提供了一种简洁的新路径。
【技术实现步骤摘要】
不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代双酯基环丙烷的方法
本专利技术涉及不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代双酯基环丙烷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
技术介绍
嘧啶核苷类化合物通常具有抗病毒活性，在药物化学中具有广泛的应用。自从发现嘧啶核苷具有良好的抗病毒活性以来,嘧啶核苷的合成便成了研究热点。例如Besifovir具有季碳中心的三元环嘧啶核苷作为anti-HBV(乙型肝炎病毒)药物，氟尿嘧啶、Brivudine、Idoxuridine都是比较典型的手性五元糖环嘧啶核苷类药物。目前，手性嘧啶三元碳环核苷的合成方法，主要集中在嘌呤或嘧啶的碱基引入一个手性三元碳环。然而，手性三元碳环由于构建困难，合成步骤多，导致产物总收率较低。此外，对于合成手性非天然嘧啶核苷的途径，除了天然核苷的衍生化以外，主要途径是通过手性糖环与活化的嘧啶碱基之间的糖基化，但面临着控制非对映选择性的挑战。因此，开发一种简单、高效的不对称合成手性嘧啶核苷非常有必要。
技术实现思路
为克服上述缺陷，本专利技术利用苯基碘叶立德和N1-乙烯基嘧啶为原料在铜催化剂和手性配体作用下，不对称合成了手性嘧啶取代双酯基环丙烷。该方法为合成手性嘧啶取代的环丙烷提供了一种高效、便捷的途径。此外，将手性嘧啶取代的双酯基环丙烷分别与苯甲醛、乙醛酸乙酯、炔丙醇的进一步发生[3+2]环加成反应，还可合成不同的手性嘧啶核苷类似物。本专利技术所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代双酯基环丙烷的方法，其反应方程式为：其中，R选自氢、卤素、C1-C4烷基、含杂原子C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯乙炔基；R1选自C1-C4烷基；Pg选自苯甲酰基、对卤苯甲酰基、Boc。包括以下步骤：以N1-乙烯基嘧啶1和苯基碘叶立德2为原料在铜催化剂和手性配体的作用下反应得到嘧啶取代的双酯基环丙烷3。进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂选自Cu(OTf)2、Cu(SbF6)2、Cu[(MeCN)4]PF6等。进一步地，在上述技术方案中，所述手性配体为L5，其结构式如下:进一步地，在上述技术方案中，所述反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、氟苯、1,3-二氯苯、氟苯、1,3-二氯苯中的一种或多种。最佳溶剂为氟苯/1,3-二氯苯为1/2(v/v)混合。进一步地，在上述技术方案中，所述铜催化剂和配体摩尔比为1:1-1.2。进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为0℃至-20℃，优选反应温度为-20℃。进一步地，在上述技术方案中，所述反应体系加入分子筛，优选加入4A分子筛。进一步地，在上述技术方案中，所述手性嘧啶取代双酯基环丙烷3可以继续进行衍生，从而得到更多类型的手性嘧啶核苷类似物。例如与苯甲醛、乙醛酸乙酯、炔丙醇进一步发生[3+2]环加成反应分别生成化合物4、化合物5/化合物6和化合物7；对应结构如下：进一步地，在上述技术方案中，与苯甲醛反应时，在SnCl4催化剂存在下进行，与乙醛酸乙酯反应时，在MgI2催化剂存在下进行，与丙炔醇反应时，在Sc(OTf)2催化剂存在下进行。专利技术有益效果本专利技术提供了一种构建手性嘧啶取代D-A环丙烷的有效方法，通过对映选择性地将N1-乙烯基嘧啶与苯碘化叶立德在铜/双噁唑啉配体催化下反生环丙化，生成手性嘧啶取代环丙烷，收率83-97％，71-99％ee。产物进一步衍生，通过[3+2]环加成反应可得到不同手性嘧啶核苷类似物。具体实施方式实施例1:在反应条件的筛选过程中，考察了配体和温度和反应的影响，最终确定了L5为最佳配体，-20℃为最佳反应温度，选定了Cu(OTf)2为催化剂，混合溶剂氟苯/1,3二氯苯＝1/2。反应条件的考察：在干燥Schlenk反应管中，加入N1-乙基胸腺嘧啶(0.05mmol)、Cu(OTf)2(0.005mmol,0.12eq)和配体L5(0.006mmol,0.12eq)，塞上橡胶塞并用封口膜进行严格密封，用真空泵进行置换氮气三次，加入0.5mL混合溶剂氟苯/1,3二氯苯＝1:2(体积比)，室温下搅拌2h。待金属和手性配体充分配位后，将反应管放进-20℃低温反应浴中搅拌20分钟，接着在氮气氛围下加入醋酸碘苯(0.2mmol)。TLC跟踪反应结束，真空浓缩有机相，柱层析(PE/EA＝2:1)，得到18.7mg白色固体3aa。m.p.:181.1-183.6℃.97％yield,,99％ee.[α]D25＝-20.7(c＝1.4,CH2Cl2)。HPLCCHIRALCELIA,n-hexane/2-propanol＝70/30,flowrate＝0.8mL/min,λ＝254nm,retentiontime:13.750min,15.275min.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.72(t,J＝6.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,3H),4.01(t,J＝7.6HZ,1H),3.74(s,3H),3.62(s,3H),2.32(t,J＝6.4Hz,1H),2.01(t,J＝7.6Hz,1H),1.92(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ168.4,167.6,166.9,162.8,150.2,139.0,135.2,131.6,130.7,129.2,111.1,53.4,53.4,42.8,35.0,20.4,12.7.HRMS(ESI):m/zcalcd.for:C19H18N2O7Na+[M+Na]+:409.1006,found409.1006.实施例2:根据实施例1中最佳反应条件，仅仅将反应底物进行改变，得到如下反应结果及结构式：典型化合物表征数据如下：3ca:Colorlessoil；96％yield,18.72mg,98％ee.[α]D25＝-44.2(c＝1.6.,CH2Cl2).HPLCCHIRALCELIA,n-hexane/2-propanol＝70/30,flowrate＝0.8mL/min,λ＝254nm,retentiontime:14.867min,16.927min.1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.8Hz,2H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,2H),7.35(d,J＝5.4Hz,1H),3.98(t,J＝7.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.67(s,3H),2.17(t,J＝6.6Hz,1H),2.00(t,J＝7.8Hz,1H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ167.2,166.8,166.7,156.1(d,JC-F＝114Hz),148.8,140.7,139.1,135.7,130.9,130.9,129.3,128.0(d,JC-F＝138Hz),53.5,53.4,43.0,34.9,20.5；19FNMR(376MH本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：以N1-乙烯基嘧啶1和苯基碘叶立德2为原料，在铜盐催化剂和手性双噁唑啉配体的作用下，有机溶剂中反应，得到嘧啶取代的双酯基环丙烷3；其反应方程式如下：/n
【技术特征摘要】
1.不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：以N1-乙烯基嘧啶1和苯基碘叶立德2为原料，在铜盐催化剂和手性双噁唑啉配体的作用下，有机溶剂中反应，得到嘧啶取代的双酯基环丙烷3；其反应方程式如下：
其中，R选自氢、卤素、C1-C4烷基、含杂原子C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯乙炔基；R1选自C1-C4烷基；Pg选自苯甲酰基、对卤苯甲酰基、Boc。
2.根据权利要求1所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法，其特征在于：所述铜盐催化剂选自Cu(OTf)2、Cu(SbF6)2或Cu[(MeCN)4]PF6。
3.根据权利要求1所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法，其特征在于：手性双噁唑啉配体为
4.根据权利要求1所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法，其特征在于：所述反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、氟苯、1,3-二氯苯、氟苯、1,3-二氯苯中的一种...
【专利技术属性】
技术研发人员：王海霞，张蜜蜜，李文朋，谢明胜，郭海明，渠桂荣，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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