手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性3‑吲哚基‑3,3’‑二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法，属于有机化学合成领域，其制备方法为将2‑硝基吲哚（I）和3‑取代氧化吲哚（Ⅱ）溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在0‑25℃下搅拌反应5‑7天，待反应完毕后，往反应体系中加入溶剂和有机酸，反应混合液继续在0‑25℃反应10‑15 h，分离纯化即得；本发明专利技术通过2‑硝基吲哚的不对称去芳构化/重芳构化反应，实现了手性3‑吲哚基‑3’‑烷基氧化吲哚和3‑吲哚基‑3’‑芳基氧化吲哚衍生物的制备；该类化合物是环状色胺生物碱的关键合成中间体，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子；本发明专利技术的制备方法具有新颖、简捷、操作简单、反应条件温和、收率高、立体选择性高等优点。

【技术实现步骤摘要】
手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法
本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法。
技术介绍
手性3,3’-二取代氧化吲哚类化合物广泛存在于天然或非天然的具有生物活性的分子中，而这些分子的大多数被发现具有很好的生物活性，是开发新药的重要来源，同时也是合成环状色胺生物碱的重要中间体。因此通过方法学研究构建此类化合物具有重要的意义。目前，手性3,3’-二取代氧化吲哚类化合物及制备方法已经有较多的报道，比如申请号为2017103594202的中国专利申请，就公开了一种3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物及制备方法。在该专利中，是通过3-吲哚基-3-氧化吲哚和亲电试剂亚胺前体发生不对称曼尼希反应，合成3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，且合成的化合物只能是3-吲哚基-3’-胺甲基氧化吲哚类化合物。进一步说，通过该专利公开的方法，不能合成3-吲哚基-3’-苄基-氧化吲哚和3-吲哚基-3’-芳基氧化吲哚类化合物。又比如申请号为2014103382065的中国专利申请，公开了一种通过3-吡咯氧化吲哚和亲电试剂反应合成3-吡咯基-3,3’-二取代氧化吲哚化合物的制备方法。但是，目前报道的3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，包括上述两件专利申请所公开的，一般都是3,3’-二烷基取代的氧化吲哚和3-芳基-3’-烷基二取代的氧化吲哚类化合物。而对于手性的3,3’-二芳基氧化吲哚一直是有机合成中的难点，目前仅有2例合成手性3,3’-二芳基氧化吲哚的报道(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6220；Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,5735)，它们的合成路线如下：上述的合成路线，第一条路线是芳基取代反应，必须使用带硝基的氟苯才能反应，极大限制了底物的普适性，且反应的对映选择性中等。第二条路线是手性磷酸催化的1,3-烷基迁移反应，底物不易得，且R基团是吸电子取代基如F，Cl，Br，I，COOEt等反应效果才好，且反应得收率普遍偏低(60-80％)，限制了反应得应用。另外，对于手性3-吲哚基-3’-芳基氧化吲哚的合成方法还未见报道。因此，发展简单高效且立体选择性高的方法来合成3,3’-二芳基氧化吲哚，特别是3-吲哚基-3’-芳基氧化吲哚类化合物是非常必要的。因为这些化合物不仅可以丰富吲哚生物碱的种类，而且可以为药物活性的筛选提供充足的化合物源。芳香化合物的去芳构化反应是合成脂环化合物的一种重要方法，近年来受到国内外化学工作者的广泛关注。目前，研究最多的是富电子吲哚的不对称去芳构化，而贫电子吲哚，特别是2-硝基吲哚的不对称去芳构化反应研究非常少，目前仅有1例报道。2018年本申请的专利技术人所在课题组报道了首例金属催化2-硝基吲哚和3-异硫氰酸酯氧化吲哚的不对称[3+2]环化反应合成了各种各样的螺环氧化吲哚类化合物(Adv.Synth.Catal.2018,360,2482)。然而，有机小分子催化的2-硝基吲哚的不对称去芳构化的反应还未见报道，因此，探讨2-硝基吲哚的不对称去芳构化反应具有非常高的应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的之一，就在于提供一类新型的手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，以解决上述问题。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是这样的：一类新型的手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，具有如下结构式(Ⅲ)所示的结构：上述结构式中，R1基选自烷基，芳基，杂芳基；R2基为吸电子取代基；R3基为烷基，烷氧基或卤素；R4基为吸电子取代基；R5基选自单取代基或多取代基，所述取代基选自氢，烷基，烷氧基，卤素或芳基。作为优选的技术方案：所述R2基选自磺酰基，烷氧羰基或取代酰基；所述R4基选自磺酰基，烷氧羰基或取代酰基。本专利技术提供了一类新型的手性3-吲哚基-3’-芳基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，即在氧化吲哚的3位有两个取代基，其中一个吲哚类取代基，另一个也是芳基取代基；这类化合物丰富了吲哚生物碱的种类。本专利技术的化合物的应用价值在于：现有的3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚许多都具有很好的生物活性，从而可以合理预测本专利技术所提供的新的一大类化合物也具有一定的生物活性，从而为药物活性的筛选提供充足的化合物源；同时，合成的化合物是环状色胺生物碱的重要中间体。另外，可以为新药的研发及药物的筛选尤其是高通量筛选提供更多候选分子，丰富了该类化合物库。本专利技术的目的之二，在于提供上述化合物的制备方法，采用的技术方案为：包括以下步骤：(1)加成反应：将2-硝基吲哚(I)和3-取代氧化吲哚(Ⅱ)溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在0-25℃下搅拌反应；(2)重芳构化反应：步骤(1)反应完毕后，向反应体系中再加入反应溶剂和有机酸，反应混合液继续在0-25℃反应10-15h，分离纯化得到3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类产物(Ⅲ)；其中，所述2-硝基吲哚(I)具有如下结构：所述3-取代氧化吲哚(Ⅱ)具有如下结构：合成路线为：步骤(1)中的手性催化剂，优选如上式方框内所示的金鸡纳碱衍生的催化剂，后文实施例中的有机催化剂也是指金鸡纳碱衍生的催化剂；需要说明的是，实施例中所述的“手性催化剂A”、“手性催化剂B”、“手性催化剂C”和“手性催化剂D”，是指与上式方框内的A、B、C、D对应的取代化合物。另外，本领域技术人员可以理解的，本申请所采用的手性催化剂，并不限于上面的四种，凡是是金鸡纳碱为母体，R取代基做类似的变换，也可以实现本专利技术。本专利技术采用上述的合成方法，丰富了贫电子吲哚的不对称去芳构化反应的类型，实现了首例采用有机小分子催化的2-硝基吲哚的不对称去芳构化反应，合成了一系列新的手性3-吲哚基-3’-烷基氧化吲哚和3-吲哚基-3’-芳基氧化吲哚类衍生物。作为优选的技术方案：步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。作为优选的技术方案：步骤(1)中，所述手性催化剂用量最低为5mol％。作为优选的技术方案：步骤(2)中，所述反应溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。进一步优选二氯甲烷。作为优选的技术方案：步骤(2)中，所述有机酸选自对甲基苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸。进一步优选对甲基苯磺酸。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术首次实现了有机小分子催化剂催化的2-硝基吲哚的不对称去芳构化反应，通过不对称去芳构化/重芳构化策略，高收率、高立体选择性合成了一系列C-3位含有吲哚官能团的3,3’-二取代氧化吲哚类化合物。通过该方法，可以顺利合环状色胺生物碱。而且有利于丰富吲哚生物碱的种类，从而为药物活性的筛选提供充足的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，其特征在于，具有如下结构式Ⅲ所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，其特征在于，具有如下结构式Ⅲ所示的结构：



上述结构式中，R1基选自烷基，芳基，杂芳基；R2基为吸电子取代基；R3基为烷基，烷氧基或卤素；R4基为吸电子取代基；R5基选自单取代基或多取代基，所述取代基选自氢，烷基，烷氧基，卤素或芳基。


2.根据权利要求1所述的手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，其特征在于：所述R2基选自磺酰基，烷氧羰基或取代酰基；所述R4基选自磺酰基，烷氧羰基或取代酰基。


3.权利要求1或2所述的手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)加成反应：将2-硝基吲哚(I)和3-取代氧化吲哚(Ⅱ)溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在0-25℃下搅拌反应；
(2)重芳构化反应：步骤(1)反应完毕后，向反应体系中再加入反应溶剂和有机酸，反应混合液继续在0-25℃反应1...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁伟成，赵建强，游勇，王振华，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：四川;51