一种一氧化氮供体型Netarsudil衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种一氧化氮（NO）供体型Netarsudil衍生物及其制备方法和用途。这些衍生物保留了较强的ROCK抑制活性，在人小梁网细胞中可释放一定量的NO，二者协同降低新西兰白兔眼内压，且没有眼结膜的刺激性。本发明专利技术涉及此类NO供体型Netarsudil衍生物，或其药学上可接受的盐，他们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备预防和/或治疗青光眼、高眼压等眼科疾病方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种一氧化氮供体型Netarsudil衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，涉及一种一氧化氮(NO)供体型Netarsudil衍生物及其制备方法和用途，具体涉及NO供体和Netarsudil协同舒张小梁网，调节细胞骨架重构的联合用药策略、合成及抗青光眼活性评价。该类化合物可用于房水流出阻力增大而导致的眼内压升高。本专利技术还涉及含有这类化合物的药物组合及其用途。
技术介绍
青光眼(Glaucoma)是一类多种因素导致的视神经疾病，以持续性的眼内压(IOP)升高、视神经损伤而视野缺损为主要特征。其最终会导致视网膜神经节细胞(RGCs)死亡及支撑视盘的结缔组织变形，从而造成完全的失明。青光眼是全球范围内第二大不可逆致盲疾病，目前据统计已有6000多万患者。该数字预计在2020年会增长到8000万，并在2040年达到1.12亿。临床上，降低IOP仍然是防止其进一步发展致视力损伤或失明的唯一手段。目前，许多研究报道了ROCK抑制剂(HA-1077，H-1152P，AR-13324，Y-27632，Y-39983，AMA0076等)的细胞作用和降低IOP作用。研究结果表明，ROCK抑制剂可有效降低正常眼压或高眼压动物模型中的IOP，而不会产生严重的副作用。2017年12月，ROCK抑制剂Netarsudil(AR-13324)滴眼液由美国FDA批准上市。它是一种ROCK激酶和去甲肾上腺素转运体(NET)双重抑制剂，通过松弛小梁网(TM)和收缩睫状肌，减少房水流出阻力从而直接降低IOP，并且它还可以通过降低巩膜静脉压和减少房水的生成来降低IOP。研究证明，Netarsudil可以抑制人类ROCK-1(Ki＝1nM)和ROCK-2(Ki＝1nM)，比其他ROCK抑制剂更有效，如Y27632和fasudil。在对正常眼压的兔和猴进行的实验结果表明，0.04％Netarsudil显著降低眼压，在治疗的第3天，观察到兔和猴的最大眼压降低值分别为8.1±0.7和7.5±1.1mmHg(两者均P<0.01)。研究发现，以不同的浓度对兔和猴单次、单侧局部给药，可以观察到明显的呈剂量依赖性降低眼压的作用。此外，Netarsudil和Latanoprost联合给药可产生更强的降低IOP作用，并且不良反应发生率与单独使用Netarsudil相当。2019年3月12日，美国FDA批准Rocklatan(Netarsudil/Latanoprost)的新药上市申请，临床上用于治疗青光眼和高眼压症。通过TM和SC的传统途径是哺乳动物房水外流的主要途径。在正常眼和青光眼中，房水外流的阻力都是由SC的内壁和TM的近微管区产生的。细胞骨架结构特征，相互粘连作用，SC细胞通透性和TM细胞分泌都在调节房水外流中起着重要作用。Netarsudil具有破坏TM细胞中肌动蛋白应激纤维和粘着斑的能力，因此Netarsudil能够松弛TM，增加SC通透性从而降低IOP。此外，Netarsudil能阻断TGF-β2诱导的纤维标记物的表达能力，具有抗纤维化活性，这说明Netarsudil能够改变TM中与IOP升高相关的纤维化疾病过程。此外，类固醇性青光眼可以用ROCK抑制剂治疗，这类青光眼背后的机制是通过与ROR2/RhoA/ROCK结合的非经典Wnt途径。Yuan等确定地塞米松可以激活该途径，促进肌动蛋白网络的交联，并引起TM细胞骨架的结构改变。鉴于Netarsudil对ROCK抑制的关键作用，它可能是类固醇性青光眼的可行治疗选择。研究证明抑制NET可以阻断去甲肾上腺素在突触中的再摄取，从而增加内源性去甲肾上腺素信号传导的强度和持续时间。这一机制可能涉及房水的生成，由于去甲肾上腺素诱导血管收缩，抑制NET可减少血管中血液流量，从而减少流入睫状体的血液，进而减少房水的生成。因此，Netarsudil作为一种NET抑制剂，可以通过抑制房水生成降低IOP。
技术实现思路
目的：本专利技术提供一种NO供体型Netarsudil衍生物及其制备方法和用途。药理实验证明，该类化合物具有良好的降眼压作用，因此，它们可用于预防和治疗青光眼。近年来，NO/NO供体用于青光眼治疗的研究越来越多。大量文献证实，NO在IOP的控制中扮演着重要角色。NO及其信号通路的调节与房水动力学密切相关。与健康受试者相比，高眼压症患者的NO生成减少，外源给予NO显示可降低患者的眼压。eNOS敲除小鼠或GCs活性受损的动物，与其野生型相比，具有较高的IOP，进一步证实NO信号在调节IOP中的重要性。初步机制研究证实，NO可通过多种通路减小房水流出阻力，其中最主要为舒张TM/SC。亦有部分研究证实，NO可一定程度减少房水的生成。临床研究表明，和单一药物治疗相比，2～3种不同作用机制的滴眼液联合使用可大程度地减少副作用，并有效地降低IOP。有鉴于此，本专利技术提出将NO供体化合物硝酸酯或者亚硝基硫醇化合物和ROCK/NET双重抑制Netarsudil的活性代谢物偶联，得到的化合物具有多方面降眼压的作用，比单一作用的药物具有更好的青光眼治疗效果。技术方案：为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：第一方面，本专利技术公开了一种化合物，为通式A所示的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐：其中：m为2时，X为O；m为1时，X为S；Linker代表亚烷基酰基或亚烷基，其中亚烷基为C1-C10直链、支链、包含有环状结构或包含有酯键的亚烷基、亚烯基、亚炔基，杂环基，其中环状结构为饱和或不饱和碳环基、杂环基。在一些实施例中，式A所示的化合物选自：其中：R1选自亚甲基，C2-C9直链、支链或包含有环状结构的亚烷基、亚烯基、亚炔基，杂环基，其中环状结构为饱和或不饱和碳环基、杂环基。在一些实施例中，R1代表亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基，或，-R1-为进一步的，所述化合物选自：R2、R3各自独立地代表烷基，包括C2-C5直链或支链烷基，或R2、R3共同构成环状烷基。具体的，所述化合物选自：4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-4-(硝基氧基)丁酸酯(I1)及其盐酸盐(I1·2HCl)；4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-5-(硝基氧基)戊酸酯(I2)；4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-6-(硝基氧基)己酸酯(I3)；4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]-苄基-琥珀酸单硝酸异山梨酯(I4)4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-4-[(硝基氧基)甲基]苯甲酸酯(I5)4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基[2-甲基-2-(亚硝基硫丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，为通式A所示的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，为通式A所示的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐：



其中：m为2时，X为O；m为1时，X为S；Linker代表亚烷基酰基或亚烷基，其中亚烷基为C1-C10直链、支链、包含有环状结构或包含有酯键的亚烷基、亚烯基、亚炔基，杂环基，其中环状结构为饱和或不饱和碳环基、杂环基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式A所示的化合物选自：



其中：
R1选自亚甲基，C2-C9直链、支链或包含有环状结构的亚烷基、亚烯基、亚炔基，杂环基，其中环状结构为饱和或不饱和碳环基、杂环基。


3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自



R2、R3各自独立地代表烷基，包括C2-C5直链或支链烷基，或R2、R3共同构成环状烷基。


4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1代表亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基，或，
-R1-为


5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：











6.式I、式II所示的化合物的制备方法，包括：
化合物III与化合物IV反应得到化合物V，化合物V氨基脱保护得到目标化合物I、II；合成路线如下：



其中：m为2时，X...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄张建，张奕华，毛宇婕，吴建兵，朱明超，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32