本发明专利技术涉及3‑(2‑(4‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪‑1‑基)乙基)喹唑啉‑4(3H)‑酮、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、晶体、水合物、溶剂合物、前药及代谢物，其用于治疗创伤后综合征障碍(PTSD)，以及涉及含有用于治疗创伤后综合征障碍(PTSD)的化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】创伤后综合征障碍的治疗本专利技术广泛涉及创伤后综合征障碍(称为PTSD)的治疗。现有技术治疗心理健康疾病一直是一个挑战，这是因为所涉及的来自精神病/心理方面和药物方面两者的所有复杂性，以及它们之间的困难平衡。虽然精神病/心理治疗需要高技能的专业人员来检测每种疾病的症状，以及共存的疾病(如焦虑症、情绪障碍、精神病性障碍、进食障碍、冲动控制和成瘾障碍、人格障碍、强迫性障碍、创伤后应激障碍、应激反应综合征、分离性障碍、人为障碍、性功能障碍和性别错乱、抽动障碍等)，但精神病药物不能治愈精神疾病，即使它能显著改善症状。目前，无论它们是什么，以及它们如何表现自身，这些疾病大多是用抗抑郁药和/或抗应激药物治疗的。本专利技术特别涉及用于创伤后应激障碍(PTSD)的药物，创伤后应激障碍是一种继暴露于创伤事件之后的慢性焦虑症。几乎每个人都会在创伤后经历一系列的反应，但大多数人都会自然地从最初的症状中恢复过来。那些继续经历问题的人可能被诊断为PTSD。患有PTSD的人可能会感到压力或恐惧，即使他们没有处于危险中。并不是每个受过创伤的人都会发展为持续性(慢性)甚或短期(急性)PTSD。不是每个患有PTSD的人都经历过危险事件。有些经历，比如所爱的人的突然的意外死亡，也会导致PTSD。症状通常在创伤事件发生后早期(3个月内)开始，但有时它们在数年后开始。要被认为是PTSD的病例，症状必须持续超过一个月，且严重到足以干扰人际关系或工作。该疾病的病程各不相同。有些人在6个月内康复，而其他人的症状持续时间更长。在有些人中，病况变成慢性的。极其典型的是，退伍军人会受到PTSD的影响。用于PTSD的最常用药物是众所周知的抗抑郁药，其缓解抑郁和焦虑的症状。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(例如氟西汀)通常是一线治疗，常被开处方用于治疗PTSD。由于耐受性问题，三环类抗抑郁药(例如脱甲丙咪嗪(desipramine))或单胺氧化酶抑制剂通常作为二线和三线策略而采用。其它抗抑郁药物也被推荐来治疗PTSD，如苯并二氮杂䓬类。尚无数据支持苯并二氮杂䓬类用于治疗被认为是“核心”PTSD症状(如逃避、过度觉醒、麻木和分离)的功效。然而，它们通常被开处方，原因可能是因为它们的快速短期症状缓解，而被推测可应付PTSD的继发性症状，如失眠和焦虑，。不幸的是，许多PTSD患者对现有的药物治疗没有充分的反应，只有约60%的患者在某种程度上对治疗有反应，而约20-30%的患者获得完全缓解。因此，可用的药物疗法似乎没有为PTSD患者提供足够的解决方案，因此迫切需要新的治疗策略。此外，由于抗抑郁药物构成用于PTSD的第一线药物治疗，且许多患者没有显示出有益的药物作用，因此建议抗抑郁药与另外的药物的组合可能是必要的。事实上，PTSD中症状群的异质性，以及复杂的精神病合并症(例如抑郁症或药物滥用)，进一步支持了需要药物组合这一理念。因此，目前对PTSD及其复杂的精神病合并症的有效治疗的共识是组合治疗。然而，治疗复杂行为障碍(如PTSD)的药物组合并不是没有缺点，因为必须处理两组药物副作用而不是一组，还有药物-药物相互作用。因此，可用的药物疗法似乎没有为PTSD患者提供足够的解决方案，因此迫切需要新的治疗策略。专利技术详情一项调查研究发现，某种喹唑啉酮化合物提供对PTSD症状的有效治疗，其比目前用于这种治疗的药物更有效，且副作用更少。本专利技术的喹唑啉酮化合物是具有以下结构的3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮：[化学式1]。在本专利技术的喹唑啉酮化合物的含义范围内，还包括其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、晶体、水合物及溶剂合物，条件是它们能显著地提供该化合物与PTSD治疗有关的活性。在本专利技术的喹唑啉酮化合物的含义范围内，还包括其前药及代谢物，以及具有轻微修饰的游离碱分子(例如包括取代基)，这如本领域技术人员已知的，不会显著改变分子针对PTSD的药效团。在不排除任何其它替代物的情况下，本专利技术的喹唑啉酮化合物的适当的盐类是其药学上可接受的酸加成盐，例如无机加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，及药学上可接受的有机加成盐如乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、肉桂酸盐、对-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、扁桃酸盐、2-羟基乙磺酸盐。在不排除任何其它替代物的情况下，本专利技术的喹唑啉酮化合物的适当盐类是其药学上可接受的碱加成盐，例如碱金属盐如钠、钾、锂、钙、镁、铋、溴化物，或与有机碱如伯胺、仲胺或叔胺(如异丙胺、二乙胺、三甲胺、三异丙胺、三正丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、N-甲基-D-葡糖胺)所成的药学上可接受的盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、羟胺(hydroamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、吗啡所成的盐。本专利技术的喹唑啉酮化合物可通过已知的方法制备。例如，它可以如下图表1所示制备：[化学式2]图表1其中R1是氢，且R2是甲氧基苯基。根据图表1，本专利技术的化合物可以从邻氨基苯甲酸，使用原甲酸乙酯和单乙醇胺形成中间体3-(2-羟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮来得到。这种中间体与硫酰氯的反应导致氯化衍生物的形成，氯化衍生物随后与取代的哌嗪苯基缩合，得到所需的化合物。其它合成备选方案可用于获得它，而不会对结果产生不利影响。本专利技术的一个方面是如上定义的喹唑啉酮化合物。本专利技术的另一个方面是PTSD的治疗，其特征是将治疗有效量的喹唑啉酮化合物给予有需要的人。本专利技术的另一个方面是包含如上定义的喹唑啉酮化合物和一种或多种赋形剂的PTSD-治疗药物组合物。要使用的或制备药物组合物的赋形剂的选择一般是通过考虑给药途径的类型、赋形剂与活性成分的物理和化学相容性、药物制剂的制备方式及对其功效的影响来进行的。这些赋形剂是本领域已知的并在文献(例如在：药品制造配方手册(HandbookofPharmaceuticalManufacturingFormulations)-卷1a6-2004-SarfarazK.Niazi-CRCPress和雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceuticalSciences),MackPublishing)中有描述，被技术专业人员在这方面广泛使用。对于治疗用途和给药，可以使用常规技术和合适的赋形剂，将本专利技术的喹唑啉酮化合物配制为适合口服、胃肠外、鼻、直肠、经粘膜和经皮给药的组合物。关于含有本专利技术的喹唑啉酮化合物的剂型没有本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于治疗创伤后综合征障碍(PTSD)的3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171214 US 62/5987571.用于治疗创伤后综合征障碍(PTSD)的3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮。
2.根据权利要求1的3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮，作为其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、晶体、水合物、溶剂合物、前药及代谢物。
3.根据权利要求1的3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮，其具有不显著改变其针对治疗创伤后综合征障碍的药效团的修饰。
4.根据权利要求2的3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的药学上可接受的盐，其选自无机加成盐盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；选自有机加成盐醋酸盐、丙酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、昔萘酸盐、苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、肉桂酸盐、对-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：A马斯卡洛，CRW吉马良斯，HFZD阿泽维多，MAF朱聂尔，
申请(专利权)人：艾奇实验室制药有限公司，
类型：发明
国别省市：巴西;BR
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