一种法莫替丁与苹果酸的共晶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种法莫替丁与苹果酸的共晶及其制备方法。共晶中法莫替丁与苹果酸的摩尔比为2:1。同时公开了这种共晶的制备方法。本发明专利技术提供的法莫替丁‑苹果酸共晶具有特征的熔点、红外光谱及X射线粉末衍射图谱等。该共晶提高了法莫替丁在水中的溶解性，并且未改变法莫替丁在人工胃液、高温、高湿条件下的稳定性，具有提高法莫替丁生物利用度的潜力。本发明专利技术所述法莫替丁‑苹果酸共晶的制备方法步骤简单，易于操作，重现性好，具有很大的商业应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种法莫替丁与苹果酸的共晶及其制备方法
本专利技术属于药物化学及结晶工艺
，具体涉及一种法莫替丁与苹果酸的共晶及其制备方法。
技术介绍
法莫替丁是H2受体拮抗剂药物，于1979年被开发，1981年化合物专利公开，原研商为VALEANT。临床用于胃及十二指肠溃疡、应激性溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤、反流性食道炎以及卓－艾综合征等。法莫替丁化学名为[1-氨基-3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫基]亚丙基]硫酰胺，化学结构式如下：药物的溶解性是生物利用度的关键因素，因此改善药物溶解性是目前制药工业面临的主要挑战。法莫替丁在水中几乎不溶，由于低水溶性、高极性和胃酸中的降解导致其口服生物利用度仅40％～50％。药物共晶作为制药工业中改善药物溶解性重要手段的主要优势是不改变药物的分子结构。因此可以通过制备法莫替丁的共晶提高其水溶性，从而提高生物利用度。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种提高法莫替丁水溶性的法莫替丁和苹果酸的共晶。本专利技术的目的之二在于提供一种法莫替丁和苹果酸共晶的制备方法。本专利技术的目的之三在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述法莫替丁和苹果酸的共晶以及药学上可接受的载体。本专利技术的目的之四在于提供一种法莫替丁和苹果酸的共晶在制备用于治疗消化性溃疡、急性胃黏膜病变、反流性食管炎以及胃泌素瘤的药物中的用途。本专利技术所提供的法莫替丁和苹果酸的共晶，其结构式如式(Ⅰ)所示：所述的法莫替丁和苹果酸的共晶中，法莫替丁和苹果酸的摩尔比为2:1。所述的法莫替丁和苹果酸的共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为12.3°±0.2°、13.5°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、15.4°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、20.0°±0.2°、20.4°±0.2°、20.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.3°±0.2°、22.5°±0.2°、23.4°±0.2°、23.7°±0.2°、24.2°±0.2°、24.6°±0.2°、24.8°±0.2°、25.2°±0.2°、25.4°±0.2°、26.4°±0.2°、27.0°±0.2°、27.7°±0.2°、28.6°±0.2°、28.8°±0.2°、30.0°±0.2°、30.7°±0.2°、32.2°±0.2°、34.4°±0.2°、35.1°±0.2°、36.6°±0.2°处具有特征峰。所述的法莫替丁和苹果酸的共晶的差示扫描量热分析谱图在168.3℃±0.2℃处有特征熔融峰。所述的法莫替丁和苹果酸共晶的制备方法，是将法莫替丁和苹果酸加入溶剂中，通过超声或加热搅拌后挥发析晶得到共晶。所述的共晶制备方法中，法莫替丁和苹果酸投料的摩尔比为(1～2):1。所述的共晶制备方法中，法莫替丁和苹果酸质量之和与溶剂的用量比为1～10mg/ml。所述的共晶制备方法中，溶剂为水、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂中的任一种。所述的药物组合物，包括上述的法莫替丁和苹果酸的共晶以及药学上可接受的载体。所述的法莫替丁和苹果酸的共晶在制备用于治疗消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)、急性胃黏膜病变、反流性食管炎以及胃泌素瘤药物中的应用。本专利技术所提供的法莫替丁-苹果酸共晶在水中的溶解度比法莫替丁在水中的溶解度提高了2.7倍，因此可以提高其生物利用度，而且所提供的共晶并没有影响法莫替丁的稳定性。附图说明图1是法莫替丁-苹果酸共晶的X射线粉末衍射图。图2是法莫替丁-苹果酸共晶的差示扫描量热分析图。图3是法莫替丁-苹果酸共晶的热重分析图。图4是法莫替丁-苹果酸共晶的1H-NMR图。图5是法莫替丁-苹果酸共晶的13C-NMR图。图6是法莫替丁-苹果酸共晶的异核单量子关系谱(HSQC)图。图7是法莫替丁-苹果酸共晶的1H的异核多碳相关谱(HMBC)图。图8是法莫替丁-苹果酸共晶的红外光谱图。具体实施方式本申请专利技术人通过研究设计并合成了一种新的法莫替丁和苹果酸的共晶，该共晶明显提高了法莫替丁在水中的溶解度，且没有改变法莫替丁的稳定性。而且该共晶的制备方法简便易行，重现性好。下面结合实施例和附图对本专利技术做进一步阐述，但不限制本专利技术。实施例1：共晶的制备称取0.3g法莫替丁加入100ml甲醇中超声(功率200W)30分钟，加入0.1g苹果酸继续超声1小时，室温放置析出白色沉淀，抽滤干燥即得法莫替丁-苹果酸共晶。实施例2：称取0.3g法莫替丁加入100ml甲醇中加热(50-70℃)搅拌30分钟，加入0.1g苹果酸继续加热搅拌1小时，室温放置析出白色沉淀，抽滤干燥即得法莫替丁-苹果酸共晶。实施例3：称取0.1g法莫替丁加入100ml乙腈中超声30分钟，加入0.04g苹果酸继续超声1小时，室温放置析出白色沉淀，抽滤干燥即得法莫替丁-苹果酸共晶。实施例4：称取0.1g法莫替丁加入100ml乙腈中加热搅拌30分钟，加入0.04g苹果酸继续加热搅拌1小时，室温放置析出白色沉淀，抽滤干燥即得法莫替丁-苹果酸共晶。实施例5：对本专利技术实施例1所记载的方法制备的共晶进行检测。X射线粉末衍射所用仪器为BrukerD8FocusX射线粉末衍射仪，检测条件：以Cu-Kα为光源，光管电压和光管电流分别为40kV和40mA，发射狭缝、散射狭缝和接受狭缝分别为：1°、1°、0.15mm，在衍射角(2θ)为10°至40°的范围内扫描，扫描速度2°/min。结果如图1和表1所示，法莫替丁和苹果酸的共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为12.3°±0.2°、13.5°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、15.4°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、20.0°±0.2°、20.4°±0.2°、20.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.3°±0.2°、22.5°±0.2°、23.4°±0.2°、23.7°±0.2°、24.2°±0.2°、24.6°±0.2°、24.8°±0.2°、25.2°±0.2°、25.4°±0.2°、26.4°±0.2°、27.0°±0.2°、27.7°±0.2°、28.6°±0.2°、28.8°±0.2°、30.0°±0.2°、30.7°±0.2°、32.2°±0.2°、34.4°±0.2°、35.1°±0.2°、36.6°±0.2°处具有特征峰。表1：法莫替丁-苹果酸共晶X射线粉末衍射数据表差示扫描量热数据采用美国珀金埃尔默仪器有限公司的DSC6000差示扫描量热仪进行检测。检测条件：氮气氛围(50mL·min-1)，升温速度：2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种法莫替丁和苹果酸的共晶，其特征在于，所述的共晶的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种法莫替丁和苹果酸的共晶，其特征在于，所述的共晶的结构式如下：





2.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述的共晶中，法莫替丁和苹果酸的摩尔比为2:1。


3.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述的共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为12.3°±0.2°、13.5°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、15.4°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、20.0°±0.2°、20.4°±0.2°、20.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.3°±0.2°、22.5°±0.2°、23.4°±0.2°、23.7°±0.2°、24.2°±0.2°、24.6°±0.2°、24.8°±0.2°、25.2°±0.2°、25.4°±0.2°、26.4°±0.2°、27.0°±0.2°、27.7°±0.2°、28.6°±0.2°、28.8°±0.2°、30.0°±0.2°、30.7°±0.2°、32.2°±0.2°、34.4°±0.2°、3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张燕，周星彤，蒋万枫，冷萍，
申请(专利权)人：青岛市食品药品检验研究院青岛市药品不良反应监测中心，青岛市实验动物和动物实验中心，
类型：发明
国别省市：山东;37