一种3＇，4＇，7-三羟基异黄酮的合成方法技术

本发明专利技术公开一种3′，4′，7‑三羟基异黄酮的合成方法。该方法包括：4′，7‑二甲氧基异黄酮与溴素在二氯甲烷介质中混合反应，得到3′‑溴‑4′，7‑二甲氧基异黄酮，其中，所述4′，7‑二甲氧基异黄酮与溴素的摩尔比为1∶1.1～1.5，反应温度为20～30℃；3′‑溴‑4′，7‑二甲氧基异黄酮在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，得到3′，4′，7‑三甲氧基异黄酮；3′，4′，7‑三甲氧基异黄酮脱甲基，得到所述的3′，4′，7‑三羟基异黄酮。与现有技术相比，本发明专利技术起始原料来源丰富，反应条件温和，选择性好，产率高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法
本专利技术属于药物合成领域，具体一种3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法。
技术介绍
异黄酮类化合物是植物的次生代谢产物，具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗糖尿病、抗辐射、抗缺血再灌注损伤以及神经保护等广泛的生理活性，而这些有益的药理作用大多归因于其优异抗氧化活性，其能够通过抑制和清除自由基和活性氧来避免氧化损伤(Nat.Prod.Rep，2019，36(8)：1156-1195)。研究指出：异黄酮结构中羟基取代基是清除自由基的活性基团，羟基的数量、取代位置和取代形式对活性具有重要影响(IntJMolSci，2015，16(6)：12891-12906)。3′，4′，7-三羟基异黄酮，结构式如下：该异黄酮具有优异的抗氧化活性，但是其在天然产物中分布较少，而且含量很低，无法从天然产物中大量获得这些化合物。3′，4′，7-三羟基异黄酮是大豆苷元在体内主要的次级代谢产物之一(J.Agric.FoodChem，2001，49：3024-3033)，具有抗炎、抗凋亡(Evid.-BasedComplementaryAltern.Med，2013，636597)、抗原虫(Nat.Prod，2006，69(1)：43-49)、抗菌(LettApplMicrobiol，2015，60，(3)：242-247)、抗增殖(J.Biol.Chem.2010，M109：094797)、抗肿瘤(Toxicology，2012，302(2-3)：221-232)、抑制皮肤癌(J.Biol.Chem，2011，286(16)：14246-14256)、减肥(Eur.FoodRes.Technol，2014，240(4)：865-869)等活性，还可用作抗特应性皮炎(PlantaMed，2020，86(3)：190-197)，抗黑素瘤和皮肤美白(BioorgMedChemLett，2010，20(3)：1162-1164)以及去污(IntJNanomedicine，2018，13：3279-3293)等皮肤护理剂。近期研究表明，其还具有神经保护(BiomolTher(Seoul)，2019，27(4)：363-372)和提高记忆力的作用(FoodChem.Toxicol，2020，137：111160)。目前获得3′，4′，7-三羟基异黄酮的手段较少，主要有以下几种：Goto(ChemPharmBull(Tokyo).2009，57(4)：346-360)等以间苯二酚和3，4-二羟基苯乙酸为原料，在BF3·Et2O催化下，发生脱水反应，然后在MeSO2Cl-DMF体系中，发生脱氧安息香反应，生成3′，4′，7-三羟基异黄酮，虽然总产率可以达到65％，但是反应中需要使用易燃，有毒，具有强烈的刺激性和强烈腐蚀性的BF3·Et2O。Roh等采用阿维链霉菌MA-4680对大豆苷元进行区域选择性羟化，生成7，3′，4′-三羟基异黄酮(JournalofBioscieJournalofBioscienceandBioengineering，2009，108(1)：41-46)。而Changhyun等使用纯化的CYP105D7酶，通过恶臭假单胞菌的氧化还原物NADH催化大豆苷元，生成7，3′，4′-三羟基异黄酮(Molecules，2013，18(3)：3028-3040)。但这些方法的反应条件苛刻，转化率较低，分离纯化困难。
技术实现思路
基于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种适于工业生产的3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法，包括以下步骤：(1)4′，7-二甲氧基异黄酮与溴素在二氯甲烷介质中混合反应，得到3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮，其中，所述4′，7-二甲氧基异黄酮与溴素的摩尔比为1∶1.1～1.5，反应温度为20～30℃；(2)3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，得到3′，4′，7-三甲氧基异黄酮；(3)3′，4′，7-三甲氧基异黄酮脱甲基，得到所述的3′，4′，7-三羟基异黄酮。优选地，所述亚铜盐为溴化亚铜、碘化亚铜和/或氯化亚铜。优选地，4′，7-二甲氧基异黄酮可通过以方法得到：将大豆苷元或者刺芒柄花素、碳酸钾和甲基化试剂在有机溶剂中混合反应，得到所述的4′，7-二甲氧基异黄酮，其中，大豆苷元∶碳酸钾∶甲基化试剂的摩尔比为1∶2～3∶2～3，刺芒柄花素∶碳酸钾∶甲基化试剂的摩尔比为1∶1～2∶1～2，反应温度为60～70℃。具体地，将20mmol大豆苷元和40mmol碳酸钾悬浮于160～240mL丙酮中，并加入40mmol硫酸二甲酯，60℃反应9～11h。冷却到用300～500μL25％(w/w)氨水淬灭反应，加80～120mL水，并用浓HCl调pH为酸性后减压除去丙酮，过滤后用纯化水洗涤至中性，干燥得4′，7-二甲氧基异黄酮。或者，将20mmol刺芒柄花素和20mmol碳酸钾悬浮于160～240mL丙酮中，并加入20mmol硫酸二甲酯，60℃反应9～11h。冷却到用300～500μL25％(w/w)氨水淬灭反应，加80～120mL水，并用浓HCl调pH为酸性后减压除去丙酮，过滤后用纯化水洗涤至中性，干燥得4′，7-二甲氧基异黄酮。优选地，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。优选地，步骤(2)的反应过程包括：将3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮与有机溶剂混合，加热到110～130℃，然后加入亚铜盐和过量的甲醇钠，反应得到3′，4′，7-三甲氧基异黄酮，其中，所述3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮与亚铜盐的摩尔比为1∶1～1.5。优选地，步骤(3)的反应过程包括：将氯化铝悬浮于有机溶剂中，冷却至0～8℃，缓慢滴加二甲基硫醚，混匀，加入3′，4′，7-三甲氧基异黄酮，升温，于20～30℃反应得到3′，4′，7-三羟基异黄酮，氯化铝、二甲基硫醚和3′，4′，7-三甲氧基异黄酮的摩尔比为7～9∶7～9∶1。优选地，所述有机溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。更具体地，3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法包括如下步骤，(1)将10mmol4′，7-二甲氧基异黄酮悬浮于40～60mL无水二氯甲烷中，室温搅拌下滴加11～15mmol液溴后反应25～35min，停止反应，加水130～170mL，用亚硫酸氢钠还原未反应的溴，减压除去二氯甲烷后，过滤，滤饼用纯化水洗涤，避光干燥后用乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶，得3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮。(2)将4～6mmol亚铜盐悬浮于3～5mL无水DMF中，20～30℃避光搅拌25～35min，加入20～40mL25％的甲醇钠/甲醇溶液，继续避光搅拌0.8～1.2h，备用。将4mmol步骤1所得3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮和3～5mLDMF加热到110～130℃，搅拌加入上述备用液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法，包括以下步骤：/n(1)4′，7-二甲氧基异黄酮与溴素在二氯甲烷介质中混合反应，得到3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮，其中，所述4′，7-二甲氧基异黄酮与溴素的摩尔比为1∶1.1～1.5，反应温度为20～30℃；/n(2)3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，得到3′，4′，7-三甲氧基异黄酮；/n(3)3′，4′，7-三甲氧基异黄酮脱甲基，得到所述的3′，4′，7-三羟基异黄酮。/n

【技术特征摘要】
1.一种3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)4′，7-二甲氧基异黄酮与溴素在二氯甲烷介质中混合反应，得到3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮，其中，所述4′，7-二甲氧基异黄酮与溴素的摩尔比为1∶1.1～1.5，反应温度为20～30℃；
(2)3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，得到3′，4′，7-三甲氧基异黄酮；
(3)3′，4′，7-三甲氧基异黄酮脱甲基，得到所述的3′，4′，7-三羟基异黄酮。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述亚铜盐为溴化亚铜、碘化亚铜和/或氯化亚铜。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4′，7-二甲氧基异黄酮通过以方法得到：将大豆苷元或者刺芒柄花素、碳酸钾和甲基化试剂在有机溶剂中混合反应，得到所述的4′，7-二甲氧基异黄酮，其中，大豆苷元∶碳酸钾∶甲基化试剂的摩尔比为1∶2～3∶2～3，或者，刺芒柄花素∶碳酸钾∶甲基化试剂的摩尔比为1∶1～2∶1～2，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵勇，景临林，邵瑾，马慧萍，赵彤，
申请(专利权)人：中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院，
类型：发明
国别省市：甘肃;62