一种螺芳环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物；并且还提供了制备式I化合物的方法，其中式I化合物对SHP2具有较高的抑制活性，因此可以用于预防或治疗与SHP2相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种螺芳环化合物及其应用
本专利技术涉及螺芳环化合物领域，具体地说，涉及一种可用于SHP2抑制剂的螺芳环化合物、其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物。另外，本专利技术还涉及该类化合物的制备方法、含有该类化合物的药物组合物以及该类化合物用于制备治疗与SHP2活性异常相关疾病或病症的药物的用途。
技术介绍
蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，在细胞信号传导过程中占据及其重要的位置，是开发治疗糖尿病、自身免疫疾病和癌症等重大疾病的靶点。SHP2是在多种疾病中突变或者高表达，如努南综合征(NoonanSyndrome)、豹综合征(LeopardSyndrome)、青少年髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤等等。分子生物学研究表明，SHP2参与多个肿瘤细胞信号传导通路，如MAPK、JAK/STAT和PI3K/Akt等。同时，SHP2也负责PD1-PDL1免疫抑制通路的信号传导。因此，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181106 CN 2018113149101一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：



其中，
X
1和X
2各自独立地选自键、O、CR
aR
b或NR
c；

X
3选自键、CR
aR
b、NR
c、S或O；

X
4选自N或者CR
c；且R
a、R
b和R
c各自独立地选自H、卤素、取代或未取代的C
1-6烷基、取代或未取代的C
1-6烷氧基；

R
1、R
2、R
3、R
4和R
7各自独立地选自H、-OH、卤素、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C
1-6烷基、取代或未取代的C
1-6烷氧基；且不能同时为-OH或-NH
2；

环A选自取代或未取代的C
4-8环烃基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C
5-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、S或P；

环C选自取代或未取代的C
4-8环烃基、取代或未取代的5-6元单环杂环基、取代或未取代的8-10元双环杂环基、取代或未取代的C
5-10单环或双环芳基、取代或未取代的5-6元单环杂芳基、取代或未取代的8-10元双环杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O、S或P；

R
5和R
6各自独立地选自H、-OH、卤素、氰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C
1-6烷基、取代或未取代的C
1-6烷氧基；

n为0至3中的任一整数；并且
所述取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NO
2、-NH
2、-NH(未取代或卤代的C
1-6烷基)、-N(未取代或卤代的C
1-6烷基)
2、-CN、未取代或卤代的C
1-8烷基、未取代或卤代的C
1-8烷氧基、未取代或卤代的C
1-8烷氧基-C
1-8烷基、未取代或卤代的C
3-8环烷基-C
1-8烷基、未取代或卤代的C
1-6烷基羰基、未取代或卤代的C
1-6烷氧基羰基、异羟肟酸基、未取代或卤代的C
1-6烷基巯基、-S(O)
2N(未取代或卤代的C
1-6烷基)
2、-S(O)
2未取代或卤代的C
1-6烷基、-N(未取代或卤代的C
1-6烷基)S(O)
2N(未取代或卤代的C
1-6烷基)
2、-S(O)N(未取代或卤代的C
1-6烷基)
2、-S(O)(未取代或卤代的C
1-6烷基)、-N(未取代或卤代的C
1-6烷基)S(O)N(未取代或卤代的C
1-6烷基)
2、-N(未取代或卤代的C
1-6烷基)S(O)(未取代或卤代的C
1-6烷基)、未取代或卤代的C
5-10芳基、未取代或卤代的5-10元杂芳基、未取代或卤代的C
4-8环烃基、未取代或卤代的4-8元杂环基，所述杂环基和杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S。



根据权利要求1所述的式I化合物，其中，X
1和X
2中的一个为CH
2，并且另一个为键。



根据权利要求1所述的式I化合物，其中，X
3为S。



根据权利要求1所述的式I化合物，其中，X
4选自N或者CH。



根据权利要求1所述的式I化合物，其中，R
1、R
2、R
3、R
4和R
7各自独立地选自H、-OH、-F、-Cl、-Br、-NH
2、-NHC
1-3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；被卤素、-NH
2、-OH、C
1-3烷基或C
1-3烷氧基取代的C
1-3烷基；或被卤素、-NH
2、-OH、C
1-3烷基或C
1-3烷氧基取代的C
1-3烷氧基。



根据权利要求1所述的式I化合物，其中，R
5和R
6各自独立地选自H、-OH、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH
2、-NHC
1-3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；被卤素、-NH
2、-OH、C
1-3烷基或C
1-3烷氧基取代的C
1-3烷基；或被卤素、-NH
2、-OH、C
1-3烷基或C
1-3烷氧基取代的C
1-3烷氧基。



根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NO
2、-NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-CN、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷氧基-C
1-6烷基、C
3-8环烷基-C
1-8烷基、C
1-6烷基羰基、C
1-6烷氧基羰基、C
1-6烷基巯基、-S(O)
2N(C
1-6烷基)
2、-S(O)
2C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)S(O)
2N(C
1-6烷基)
2、-S(O)N(C
1-6烷基)
2、-S(O)(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)S(O)N(C
1-6烷基)
2、-N(C
1-6烷基)S(O)(C
1-6烷基)、取代或未取代的C
5-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C
4-8环烃基、取代或未取代的4-8元杂环基，所述杂环基和杂芳基包含1-4个选自下组的杂原...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑乾刚，许明，曾庆龙，李靖，诸葛浩，
申请(专利权)人：上海奕拓医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：上海;31