作为泛素特异性蛋白酶7的抑制剂的新的哌啶基衍生物制造技术

式(I)的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为泛素特异性蛋白酶7的抑制剂的新的哌啶基衍生物本专利技术涉及新的哌啶基衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本专利技术的化合物是新的并且在细胞凋亡和肿瘤学领域中具有极具价值的药理学特性。泛素化是控制重要细胞功能例如蛋白质周转(turnover)和内稳态、蛋白质活化和定位的过程。泛素是一种76个氨基酸的多肽，其通过异肽键共价连接至翻译后修饰的蛋白质底物。去泛素化酶(deubiquinatingenzymes,DUB)大部分是半胱氨酸蛋白酶，其在泛素的Cter甘氨酸处裂解泛素-泛素键或泛素-蛋白键。约100种DUB调节数以千计的泛素化蛋白，然后观察到冗余的去泛素酶底物调节。DUB的失调与多种疾病相关，例如神经变性疾病和传染性疾病(Edelman等人,ExpertRev.Mol.Med.2011,13,1-17)以及人恶性病(Pal等人,CancerRes.2014,74,4955-4966)。因此，DUB的过表达或它们的活性增加已经被与多种类型的癌症(Luise等人,PlosOne2011,6,e15891；Rolen等人,Mol.Carcinog本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物、它们的对映体、非对映异构体以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 FR 17613381.式(I)的化合物、它们的对映体、非对映异构体以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：



其中：
◆R1表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆R2表示氢原子或卤素原子，
◆R3表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基或氧代基团，
◆n和m彼此独立地是等于0、1或2的整数，
◆B表示环烷基环或杂环烷基环，
◆Z表示碳原子或氮原子，
◆W表示基团其中：
■A表示杂芳基环，
■X表示碳原子或氮原子，
■R4表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Y1-NR6R7基团、-Y1-OR6基团、直链或支链卤代(C1-C6)烷基、氧代基团、-Y1-Cy1基团、-Cy1-R7基团、-Cy1-OR7基团或-Y1-NR6-C(O)-R7基团，
■R5表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、氰基或-羟基(C1-C6)烷基，
■R6表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
■R7表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、-Y2-Cy2基团或-Y2-SR8基团，■Y1和Y2彼此独立地表示价键或者直链或支链(C1-C4)亚烷基，
◆R8表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Cy1和Cy2彼此独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，应当理解：
-“芳基”意指苯基、萘基或茚满基，
-“杂芳基”意指由5-10个环成员构成的任意单环或稠合双环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”意指含有3-7个环成员的任意单环或稠合双环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”意指含有3-10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意非芳族单环或稠合双环基团，
如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以被1-4个选自以下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链卤代(C1-C6)烷基、-Y1-OR’、-Y1-NR’R”、-Y1-S(O)m-R’、氧代(或如果适宜，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-R’、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-Y1-NR’-C(O)-R”、-Y1-NR’-C(O)-OR”、卤素、环丙基和可以被直链或支链(C1-C6)烷基取代的吡啶基，
应当理解，R’和R”彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链卤代(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、苯基、环丙基甲基、四氢吡喃基，
或者基团对(R’,R”)的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员构成的非芳族环，除所述氮之外其还可以含有选自氧和氮的第二杂原子，应当理解，所述氮可以被1-2个表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，并且应当理解，m是等于0、1和2的整数。


2.权利要求1的化合物，其中W表示基团



其中R4、R5和A如权利要求1中所定义。


3.权利要求1的化合物，其中R1表示苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或吡咯烷基。


4.权利要求1的化合物，其中R2表示氢原子或氟原子。


5.权利要求1的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、羟基、氧代基团或甲基。


6.权利要求1的化合物，其中R4表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、-Y1-NR6R7基团、-Y1-Cy1基团或-Y1-NR6-C(O)-R7基团。


7.权利要求1的化合物，其中R5和R6表示氢原子。


8.权利要求1的化合物，其中R7表示氢原子、-Y2-Cy2基团或-Y2-SR8基团。


9.权利要求1的化合物，其是：
3-[[4-羟基-1-[反式-2-吡咯-1-基环己烷羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
3-[[4-羟基-1-[反式-2-吡咯-1-基环己烷羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
3-[[4-羟基-1-[(反式-1-甲基-6-氧代-2-苯基-哌啶-3-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
3-[[1-[反式-5,5-二氟-2-苯基-环己烷羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
3-[[1-[反式-5,5-二氟-2-苯基-环己烷羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
3-[[1-[反式-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·科斯基，C·韦伯，A·华沙斯，A·基斯，B·莫尔纳，A·斯特洛克，V·昆，J·B·穆雷，A·玛西亚斯，E·列夫科维奇，M·尚里翁，L·伊万希茨，O·杰内斯特，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，弗纳里斯研发有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR