作为激酶抑制剂的氨基咪唑并吡嗪制造技术

具有式(I)的化合物及其对映异构体和非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，(I)可用作激酶调节剂，包括RIPK1调节。所有变量都如本申请所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的氨基咪唑并吡嗪相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)有权享有2017年10月30日提交的美国临时专利申请No.62/578,607和2018年2月6日提交的美国临时专利申请No.62/626,853的优先权，将其全部内容并入本申请。
本专利技术涉及抑制受体相互作用蛋白激酶的新型化合物及其制备和使用方法。具体来说，本专利技术涉及作为受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂的氨基咪唑并吡嗪。
技术介绍
凋亡和坏死代表两种不同的细胞死亡机制。凋亡是涉及半胱氨酸蛋白酶的半胱天冬酶家族，并且特征在于细胞皱缩、染色质凝聚和DNA降解的高度受调控的过程。相比之下，坏死与细胞和细胞器肿胀以及质膜破裂连同随后发生的细胞内容物释放和继发性炎症相关(Kroemer等人,(2009)CellDeathDiffer16:3-11)。坏死一直被认为是的被动的不受调控的形式的细胞死亡；然而，最近的证据表明一些坏死可以通过受调控的信号转导通路诱导，所述信号转导通路是例如尤其是在半胱天冬酶被抑制或不能被有效激活的条件下通过受本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)的化合物或其盐，其中/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171030 US 62/578,607;20180206 US 62/626,8531.具有式(I)的化合物或其盐，其中



R1为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3氘代烷氧基；
R2为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、卤素、NH2或CN；
L为C(O)NRa或-
或者，-L-A-为-CH2-NRaC(O)-；
Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基；
或者，Ra为((膦酰氧基)烷基羰基氧基)烷基、((氨基)烷基羰基氧基)烷基、((氨基)环烷基羰基氧基)烷基、((((膦酰氧基)烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((膦酰氧基)环烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((氨基)烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((氨基)环烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基或((((膦酰氧基)(烷氧基)苯甲酰基)烷基)氧基羰基；
A为取代有0-1个OH的C1-4烷基、取代有0-1个OH的C1-4烷氧基、取代有0-1个OH的C1-4氘代烷基、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-、杂环基-C0-3烷基，其中所述烷基取代有0-1个OH，并且所述杂环为包含1-2个选自O、N或S的杂原子的3-6元环并且取代有0-2个OH、卤素或C1-3烷基；
R3为苯基或具有1-4个选自N和O的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯基或杂芳基基团中的任一个取代有0-3个R3a；
R3a为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-3烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3氘代烷氧基-、C3-6环烷基-C1-3卤代烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基-C1-3烷基-、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-、芳基、C6-10芳基-O-、C6-10芳基-S-、NRcRdCO-、(OH)2P(O)-O-、杂环-、杂环-O-、杂环-CH2-、杂环-C(O)-，其中各杂环独立地为具有1-2个选自N和O的杂原子的4-6元环，并且其中各烷基、环烷基、芳基或杂环取代有0-2个Rb；
或者，相邻原子上的2个R3a可以连接形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-(CH2)3-或-O-(CH2)2-O-；
Rb每次出现时独立地为OH、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C＝O或C1-3卤代烷基或C3-6环烷基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元杂环，所述4-6元杂环具有0-1个选自N、O和S的另外杂原子，并且取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R4为H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或NReRf；
Re和Rf独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-6环烷基或与它们连接的N一起连接形成4-6元环，所述4-6元环取代有0-4个选自氘或卤素的取代基；
R5为H、HO-、C1-3烷基-C(O)O-、CN、C1-3烷氧基、NRgRh-、(OH)2P(O)O-或NH2CHR8CO-，其中R8为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R5a和R5b独立地选自H、C1-3烷基，
或R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-2个F、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
或R5不存在，并且R5a和R5b一起形成3-6元碳环或杂环，所述3-6元碳环或杂环取代有0-1个F或C1-3烷基，所述杂环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
Rg和Rh独立地选自H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；
或者，Rg和Rh与它们连接的氮一起连接形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中任一个取代有0-3个Ri；
Ri为C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；
Rj为卤素或OH；
R6为H或C1-3烷基；
X为N或C-R7；其中R7为H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；和
n为0、1或2。


2.具有式(I)的化合物或其盐，其中



R1为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3氘代烷氧基；
R2为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷基、C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·E·默茨曼，C·D·德兹尔巴，J·M·古尔农，A·C·哈特，罗光林，J·E·玛考，W·J·皮茨，施建良，S·H·斯佩格，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US