抗-C1S抗体及使用方法技术

本发明专利技术提供抗‑C1s抗体及其使用方法。抗体对C1s的亲和力取决于pH和其他条件。本发明专利技术还提供了包含所述抗体的药物制剂，以及治疗患有补体介导的疾病或病症的个体的方法，包括向该个体施用所述抗体。另外，测量了所述抗体在高和低pH的结合亲和力，并且对所述抗体进行了小鼠PK研究，并且在本申请中评估了所述抗体的药代动力学参数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗-C1S抗体及使用方法
本专利技术涉及抗-C1s抗体及其使用方法。
技术介绍
补体系统包含约25-30种补体蛋白，其在针对病原体，外源抗原和肿瘤细胞的宿主防御中起关键作用。补体系统还参与通过清除体内免疫复合物和凋亡细胞来维持内稳态。补体组分通过在一系列级联的酶促过程和膜结合事件中相互作用来执行这些功能。这些过程的最终结果是生成具有裂解作用，免疫调节和调理功能的产物。众所周知，补体系统可分为三种不同的途径：经典途径，凝集素途径，和旁路途径。尽管每种途径的起始都不同，但所有这三种途径都集中并共有相同的最终负责破坏靶细胞的终末补体组分(C5至C9)。C1复合物是一种大的蛋白质复合物，其起到作为经典途径级联反应的关键引发剂的作用。C1复合物由摩尔比分别为1：2：2的三个组分C1q，C1r和C1s组成(非专利文献1)。当C1复合物结合至抗体结合的靶标时，经典途径引发。具有6个球状头的C1q通过与Fc区的亲合力相互作用介导C1复合物与抗体的结合。一旦紧密结合至靶标，C1复合物中的C1r会自动激活并变得有酶活性。然后，活化的C1r切割并活化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.分离的结合C1s的抗体，其中所述抗体在中性pH比在酸性pH以更高的亲和力结合C1s，如以下(i)或(ii)中所述：/n(i)当在中性和酸性pH均在高钙浓度测量时，酸性pH下C1s结合活性的KD值与中性pH下C1s结合活性的KD值的比值(KD(酸性pH)/KD(中性pH))为2或更大，/n(ii)当在中性和酸性pH均在高钙浓度测量时，酸性pH下C1s结合活性的koff值与中性pH下C1s结合活性的koff值的比值(koff(酸性pH)/koff(中性pH))为2或更大。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171114 JP 2017-219507;20181004 JP 2018-1887651.分离的结合C1s的抗体，其中所述抗体在中性pH比在酸性pH以更高的亲和力结合C1s，如以下(i)或(ii)中所述：
(i)当在中性和酸性pH均在高钙浓度测量时，酸性pH下C1s结合活性的KD值与中性pH下C1s结合活性的KD值的比值(KD(酸性pH)/KD(中性pH))为2或更大，
(ii)当在中性和酸性pH均在高钙浓度测量时，酸性pH下C1s结合活性的koff值与中性pH下C1s结合活性的koff值的比值(koff(酸性pH)/koff(中性pH))为2或更大。


2.权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含组氨酸残基，所述组氨酸残基在一个或更多个以下Kabat编号系统位置上：
重链：H51，H65，和H99；和
轻链：L92，L94，L95和L96。


3.权利要求1或2所述的抗体，其中在一个或更多个以下Kabat编号系统位置上，至少一个氨基酸被组氨酸取代：
重链：H51，H65，和H99；和
轻链：L92，L94，L95和L96。


4.权利要求1至3中任一项所述的抗体，其中所述抗体在中性pH条件下与选自由以下组成的组的抗体竞争结合C1s：
(a)抗体，其包含SEQIDNO:23的HVR-H1序列，SEQIDNO:24的HVR-H2序列，SEQIDNO:25的HVR-H3序列，SEQIDNO:26的HVR-L1序列，SEQIDNO:27的HVR-L2序列，和SEQIDNO:28的HVR-L3序列，
(b)抗体，其包含SEQIDNO:29的HVR-H1序列，SEQIDNO:30的HVR-H2序列，SEQIDNO:31的HVR-H3序列，SEQIDNO:32的HVR-L1序列，SEQIDNO:33的HVR-L2序列，和SEQIDNO:34的HVR-L3序列，
(c)人单克隆抗-C1s抗体M241，
(d)抗体，其包含SEQIDNO:56的HVR-H1序列，SEQIDNO:57的HVR-H2序列，SEQIDNO:58的HVR-H3序列，SEQIDNO:71的HVR-L1序列，SEQIDNO:72的HVR-L2序列，和SEQIDNO:73的HVR-L3序列，
(e)抗体，其包含SEQIDNO:59的HVR-H1序列，SEQIDNO:60的HVR-H2序列，SEQIDNO:61的HVR-H3序列，SEQIDNO:74的HVR-L1序列，SEQIDNO:75的HVR-L2序列，和SEQIDNO:76的HVR-L3序列，
(f)抗体，其包含SEQIDNO:62的HVR-H1序列，SEQIDNO:63的HVR-H2序列，SEQIDNO:64的HVR-H3序列，SEQIDNO:77的HVR-L1序列，SEQIDNO:78的HVR-L2序列，和SEQIDNO:79的HVR-L3序列，

【专利技术属性】
技术研发人员：冯舒，仓持太一，村冈优，高桥德行，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP