【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有凝血因子VIII(FVIII)辅因子功能替代活性的多特异性抗原结合分子及含有所述分子作为活性成分的药物制剂
本专利技术涉及具有替代凝血因子VIII(FVIII)的辅因子功能的活性的多特异性抗原结合分子及其药物制剂。本专利技术还涉及重链和轻链之间的缔合受到调节的抗原结合分子，其中重链和轻链之间的缔合受到调节的抗原结合分子的产生方法以及用于调节抗原结合分子的重链和轻链之间的缔合的方法。
技术介绍
血友病A是由凝血因子VIII(FVIII)功能的遗传性降低或缺乏引起的出血异常。针对出血，一般向血友病A患者施用FVIII制剂(按需施用)。在近些年，FVIII制剂还被预防性地施用以预防出血事件(预防性的施用；非专利文献1和2)。FVIII制剂在血液中的半衰期约为12至16小时。因此，为了持续预防，将FVIII制剂一周三次施用于患者(非专利文献3和4)。在按需施用中，还在必要时定期额外施用FVIII制剂以预防再出血。此外，FVIII制剂在静脉内施用。因此，强烈需要比FVIII制剂具有更少负担的药剂。偶尔，在血友病患者...
【技术保护点】
1.具有替代凝血因子VIII功能的功能的多特异性抗原结合分子，其中所述分子包含与凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX结合的第一抗原结合位点和与凝血因子X结合的第二抗原结合位点，/n其中所述第一抗原结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，/n其中所述重链可变结构域(Q499)包括包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3，且/n所述轻链可变结构域(QNK131)包括包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQ ID NO:163...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 JP 2017-1896471.具有替代凝血因子VIII功能的功能的多特异性抗原结合分子，其中所述分子包含与凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX结合的第一抗原结合位点和与凝血因子X结合的第二抗原结合位点，
其中所述第一抗原结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，
其中所述重链可变结构域(Q499)包括包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的HVR-H3，且
所述轻链可变结构域(QNK131)包括包含SEQIDNO:162的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:163的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:164的氨基酸序列的HVR-L3，且
其中所述第二抗原结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，
其中所述重链可变结构域(J327)包括包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的HVR-H3，且
所述轻链可变结构域(JNL095)包括包含SEQIDNO:165的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:166的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:167的氨基酸序列的HVR-L3；
其中在至少一个HVR中，一个或更多个氨基酸残基被其他氨基酸取代，缺失或插入。
2.权利要求1所述的多特异性抗原结合分子，其中：
在所述第一抗原结合位点的重链可变结构域中，根据Kabat编号，选自在位置31、34、97、98、100、100a、100b和100e处的氨基酸残基中的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸取代或缺失，
在所述第一抗原结合位点的轻链可变结构域中，根据Kabat编号，选自在位置26、27、30、31、32、53、55、92、93、95和96处的氨基酸残基中的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸取代或插入，
在所述第二抗原结合位点的重链可变结构域中，根据Kabat编号，选自在位置31、51、56、57、59、61、62、65和102处的氨基酸残基中的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸取代，
在所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域中，根据Kabat编号，选自在位置24、26、27、29、30、31、32、50、92、94、95、95a和96处的氨基酸残基中的至少一个氨基酸残基被取代或缺失。
3.权利要求1或2所述的多特异性抗原结合分子，其中：
在所述第一抗原结合位点的重链可变结构域中，在位置31处的氨基酸残基为组氨酸，在位置34处的氨基酸残基为丙氨酸，在位置97处的氨基酸残基为天冬氨酸，在位置98处的氨基酸残基为丝氨酸，在位置100处的氨基酸残基为天冬氨酸或谷氨酸，在位置100a处的氨基酸残基为天冬氨酸或缺失，在位置100b处的氨基酸残基为丙氨酸或组氨酸，或在位置100e处的氨基酸残基为组氨酸或异亮氨酸，所述位置根据Kabat编号；
在所述第一抗原结合位点的轻链可变结构域中，在位置26处的氨基酸残基为苏氨酸，在位置27处的氨基酸残基为精氨酸，在位置30处的氨基酸残基为精氨酸，在位置31处的氨基酸残基为精氨酸，在位置32处的氨基酸残基为天冬氨酸或谷氨酸，在位置53处的氨基酸残基为精氨酸，在位置55处的氨基酸残基为谷氨酸，在位置92处的氨基酸残基为精氨酸，在位置93处的氨基酸残基为丝氨酸或天冬氨酸，在位置95处的氨基酸残基为脯氨酸，或在位置96处的氨基酸残基为甘氨酸，所述位置根据Kabat编号；
在所述第二抗原结合位点的重链可变结构域中，在位置31处的氨基酸残基为天冬酰胺、谷氨酰胺或组氨酸，在位置51处的氨基酸残基为丝氨酸，在位置56处的氨基酸残基为苏氨酸或精氨酸，在位置57处的氨基酸残基为缬氨酸，在位置59处的氨基酸残基为丝氨酸，在位置61处的氨基酸残基为精氨酸，在位置62处的氨基酸残基为赖氨酸，在位置65处的氨基酸残基为天冬酰胺或谷氨酰胺，或在位置102处的氨基酸残基为缬氨酸，所述位置根据Kabat编号；且
在所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域中，在位置24处的氨基酸残基为苏氨酸，在位置26处的氨基酸残基为谷氨酸，在位置27处的氨基酸残基为谷氨酰胺，在位置29处的氨基酸残基为丝氨酸，在位置30处的氨基酸残基为谷氨酰胺、丝氨酸或谷氨酸，在位置31处的氨基酸残基为精氨酸，在位置32处的氨基酸残基为谷氨酰胺或谷氨酸，在位置50处的氨基酸残基为谷氨酰胺，在位置92处的氨基酸残基为丙氨酸，在位置94处的氨基酸残基为天冬氨酸，在位置95处的氨基酸残基为天冬氨酸或丙氨酸，在位置95a处的氨基酸残基为酪氨酸或缺失，或在位置96处的氨基酸残基为苏氨酸，所述位置根据Kabat编号。
4.权利要求1-3中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中所述第一抗原结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，其中所述重链可变结构域包括：
1)包含SEQIDNO:168的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:169的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:170的氨基酸序列的HVR-H3(QH01)；
2)包含SEQIDNO:171的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:172的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:173的氨基酸序列的HVR-H3(QH02)，；
3)包含SEQIDNO:174的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:175的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:176的氨基酸序列的HVR-H3(QH03)；
4)包含SEQIDNO:177的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:178的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:179的氨基酸序列的HVR-H3(QH04)；
5)包含SEQIDNO:180的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:181的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:182的氨基酸序列的HVR-H3(QH06)；或
6)包含SEQIDNO:183的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:184的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:185的氨基酸序列的HVR-H3(QH07)；且
所述轻链可变结构域包括：
1)包含SEQIDNO:186的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:187的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:188的氨基酸序列的HVR-L3(QL21)；
2)包含SEQIDNO:189的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:190的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:191的氨基酸序列的HVR-L3(QL22)；
3)包含SEQIDNO:192的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:193的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:194的氨基酸序列的HVR-L3(QL23)；
4)包含SEQIDNO:195的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:196的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:197的氨基酸序列的HVR-L3(QL24)；
5)包含SEQIDNO:198的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:199的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:200的氨基酸序列的HVR-L3(QL25)；
6)包含SEQIDNO:201的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:202的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:203的氨基酸序列的HVR-L3(QL26)；
7)包含SEQIDNO:204的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:205的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:206的氨基酸序列的HVR-L3(QL28)；
8)包含SEQIDNO:207的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:208的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:209的氨基酸序列的HVR-L3(QL29)；
9)包含SEQIDNO:210的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:211的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:212的氨基酸序列的HVR-L3(QL30)；
10)包含SEQIDNO:213的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:214的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:215的氨基酸序列的HVR-L3(QL31)；
11)包含SEQIDNO:216的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:217的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:218的氨基酸序列的HVR-L3(QL32)；或
12)包含SEQIDNO:219的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:220的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:221的氨基酸序列的HVR-L3(QL33)，且
其中所述第二抗原结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，
其中所述重链可变结构域包括：
1)包含SEQIDNO:222的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:223的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:224的氨基酸序列的HVR-H3(JH01)；
2)包含SEQIDNO:225的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:226的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:227的氨基酸序列的HVR-H3(JH02)；
3)包含SEQIDNO:228的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:229的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:230的氨基酸序列的HVR-H3(JH03)；
4)包含SEQIDNO:231的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:232的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:233的氨基酸序列的HVR-H3(JH04)；
5)包含SEQIDNO:234的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:235的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:236的氨基酸序列的HVR-H3(JH05)；
6)包含SEQIDNO:237的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:238的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:239的氨基酸序列的HVR-H3(JH06)；
7)包含SEQIDNO:240的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:241的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:242的氨基酸序列的HVR-H3(JH07)；
8)包含SEQIDNO:243的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:244的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:245的氨基酸序列的HVR-H3(JH08)；
9)包含SEQIDNO:246的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:247的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:248的氨基酸序列的HVR-H3(JH09)；
10)包含SEQIDNO:249的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:250的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:251的氨基酸序列的HVR-H3(JH10)；或
11)包含SEQIDNO:252的氨基酸序列的HVR-H1，包含SEQIDNO:253的氨基酸序列的HVR-H2，以及包含SEQIDNO:254的氨基酸序列的HVR-H3(JH11)，且
所述轻链可变结构域包括：
1)包含SEQIDNO:255的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:256的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:257的氨基酸序列的HVR-L3(JL01)；
2)包含SEQIDNO:258的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:259的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:260的氨基酸序列的HVR-L3(JL02)；
3)包含SEQIDNO:261的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:262的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:263的氨基酸序列的HVR-L3(JL03)；
4)包含SEQIDNO:264的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:265的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:266的氨基酸序列的HVR-L3(JL04)；
5)包含SEQIDNO:267的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:268的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:269的氨基酸序列的HVR-L3(JL05)；
6)包含SEQIDNO:270的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:271的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:272的氨基酸序列的HVR-L3(JL06)；
7)包含SEQIDNO:273的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:274的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:275的氨基酸序列的HVR-L3(JL07)；
8)包含SEQIDNO:276的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:277的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:278的氨基酸序列的HVR-L3(JL08)；
9)包含SEQIDNO:279的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:280的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:281的氨基酸序列的HVR-L3(JL09)；
10)包含SEQIDNO:282的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:283的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:284的氨基酸序列的HVR-L3(JL10)；或
11)包含SEQIDNO:285的氨基酸序列的HVR-L1，包含SEQIDNO:286的氨基酸序列的HVR-L2，以及包含SEQIDNO:287的氨基酸序列的HVR-L3(JL11)。
5.权利要求1所述的多特异性抗原结合分子，其中所述第一抗原结合位点包含SEQIDNO:45的重链可变结构域(Q499)和SEQIDNO:13的轻链可变结构域(QNK131)，且所述第二抗原结合位点包含SEQIDNO:46的重链可变结构域(J327)和SEQIDNO:31的轻链可变结构域(JNL095)，
其中在至少一个重链可变结构域或轻链可变结构域中，一个或更多个氨基酸残基被其他氨基酸取代，缺失或插入。
6.权利要求5所述的多特异性抗原结合分子，其中：
在所述第一抗原结合位点的重链可变结构域中，根据Kabat编号，选自在位置31、34、39、97、98、100、100a、100b和100e处的氨基酸残基中的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸取代或缺失，
在所述第一抗原结合位点的轻链可变结构域中，根据Kabat编号，选自在位置26、27、30、31、32、38、45、53、55、60、70、76、79、80、83、85、92、93、95和96处的氨基酸残基中的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸取代或插入，
在所述第二抗原结合位点的重链可变结构域中，根据Kabat编号，选自在位置28、31、39、51、56、57、59、61、62、65、67、73、82b和102处的氨基酸残基中的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸取代，且
在所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域中，根据Kabat编号，选自在位置3、8、15、24、26、27、29、30、31、32、38、48、49、50、79、92、94、95、95a和96处的氨基酸残基中的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸取代或缺失。
7.权利要求5或6所述的多特异性抗原结合分子，其中：
在所述第一抗原结合位点的重链可变结构域中，在位置31处的氨基酸残基为组氨酸，在位置34处的氨基酸残基为丙氨酸，在位置39处的氨基酸残基为谷氨酸，在位置97处的氨基酸残基为天冬氨酸，在位置98处的氨基酸残基为丝氨酸，在位置100处的氨基酸残基为天冬氨酸或谷氨酸，在位置100a处的氨基酸残基为天冬氨酸或缺失，在位置100b处的氨基酸残基为丙氨酸或组氨酸，或在位置100e处的氨基酸残基为组氨酸或异亮氨酸，所述位置根据Kabat编号，
在所述第一抗原结合位点的轻链可变结构域中，在位置26处的氨基酸残基为苏氨酸，在位置27处的氨基酸残基为精氨酸，在位置30处的氨基酸残基为精氨酸，在位置31处的氨基酸残基为精氨酸，在位置32处的氨基酸残基为天冬氨酸或谷氨酸，在位置38处的氨基酸残基为赖氨酸，在位置45处的氨基酸残基为谷氨酸，在位置53处的氨基酸残基为精氨酸，在位置55处的氨基酸残基为谷氨酸，在位置60处的...
【专利技术属性】
技术研发人员：寺西佑理，加藤一希，古贺光，井川智之，山口一树，添田哲弘，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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