注射用阿奇霉素的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用阿奇霉素的制备方法，属于医药技术领域，将注射用水、助溶剂和阿奇霉素混合溶解，经预冻、五级升华干燥和解吸干燥，得到注射用阿奇霉素冻干粉剂，其中，升华干燥过程中温度呈上升趋势，真空度呈先上升后下降趋势。该制备方法简单，且无需对原有设备进行更换或改进，通过对制备过程中降低预冻温度和采用五级升华干燥，对升华干燥具体温度和真空度的变化进行改进，相较于传统的工艺，显著降低了废品率，提高了收率，进而有效节约了生产成本，且所得产品易溶于注射用水中，具有良好的稳定性和复溶率。

【技术实现步骤摘要】
注射用阿奇霉素的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种注射用阿奇霉素的制备方法。
技术介绍
阿奇霉素(Azithromycin，AM)是克罗地亚普利瓦制药公司研制开发的第一个十五元大环内酯类抗生素。阿奇霉素结构与红霉素相似，其抗菌机制也与红霉素相似，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白质合成，从而起到抗菌的作用，但阿奇霉素的抗菌谱较广，尤其是对革兰氏阴性菌的抗菌谱比红霉素广。阿奇霉素对肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、百日咳杆菌、杜克雷氏嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、幽门弯曲菌、消化链球菌、肺炎衣原体、沙眼衣原体、嗜肺军团菌等均有较好的活性。阿奇霉素以对酸稳定，组织渗透性好，血浆半衰期长，具有良好的抗生素后效应，临床适应症广，疗效显著，不良反应少，患者依从性好等优点广泛应用于临床治疗。阿奇霉素在水中几乎不溶，因此，开发其水溶性制剂具有一定难度。临床上应用较多的为阿奇霉素口服制剂，但是口服制剂存在胃肠道不良反应以及生物利用度不高等问题，无法满足患者对注射剂的需求。目前，采用酸与阿奇霉素反应生成盐溶液再制成冻干粉针剂的方法来制备注射用阿奇霉素。但是目前的制备方法制备所得注射用阿奇霉素存在收率低、废品率高的问题。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺陷，本专利技术所要解决的技术问题是：如何提升注射用阿奇霉素的收率，降低废品率。为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：注射用阿奇霉素的制备方法，包括以下步骤：步骤1、注射用水中依次加入助溶剂和阿奇霉素，加入pH调节剂至pH为6.5-6.8，定容，经过滤和灭菌后得到无菌阿奇霉素溶液；步骤2、无菌阿奇霉素溶液于-70℃下进行2h预冻；步骤3、经步骤2的预冻后进行五级升华干燥，一级：温度-20--10℃、真空度10-100mbar、保持3h；二级：温度-10-0℃、真空度10-100mbar、保持5h；三级：温度0℃、真空度100-200mbar、保持5h；四级：温度5-15℃、真空度150-200mbar、保持6h；五级：10-25℃温度、真空度50-150mbar、保持3h；其中，升华干燥过程中温度呈上升趋势，真空度呈先上升后下降趋势；步骤4、经步骤3的升华干燥后进行解吸干燥，温度50℃、真空度100mbar、保持3h，得到注射用阿奇霉素冻干粉剂。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的注射用阿奇霉素的制备方法，制备方法简单，且无需对原有设备进行更换或改进，通过在制备过程中降低预冻温度和对升华干燥的改进，采用五级升华干燥，对升华干燥具体温度和真空度的变化进行改进，相较于传统的工艺，显著降低了废品率，提高了收率，进而有效节约了生产成本，且所得产品易溶于注射用水中，具有良好的稳定性和复溶率。具体实施方式为详细说明本专利技术的
技术实现思路
、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。本专利技术最关键的构思在于：采用五级升华干燥对无菌阿奇霉素溶液进行冻干，降低成品的废品率。本专利技术提供一种注射用阿奇霉素的制备方法，包括以下步骤：步骤1、注射用水中依次加入助溶剂和阿奇霉素，加入pH调节剂至pH为6.5-6.8，定容，经过滤和灭菌后得到无菌阿奇霉素溶液；步骤2、无菌阿奇霉素溶液进行灌装及半加塞，于-70℃下进行2h预冻；步骤3、经步骤2的预冻后进行五级升华干燥，一级：温度-20--10℃、真空度10-100mbar、保持3h；二级：温度-10-0℃、真空度10-100mbar、保持5h；三级：温度0℃、真空度100-200mbar、保持5h；四级：温度5-15℃、真空度150-200mbar、保持6h；五级：10-25℃温度、真空度50-150mbar、保持3h；其中，升华干燥过程中温度呈上升趋势，真空度呈先上升后下降趋势；步骤4、经步骤3的升华干燥后进行解吸干燥，温度50℃、真空度100mbar、保持3h，得到注射用阿奇霉素冻干粉剂。从上述描述可知，本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的注射用阿奇霉素的制备方法，制备方法简单，且无需对原有设备进行更换或改进，通过在制备过程中降低预冻温度和对升华干燥的改进，采用五级升华干燥，对升华干燥具体温度和真空度的变化进行改进，相较于传统的工艺，显著降低了废品率，提高了收率，进而有效节约了生产成本，且所得产品易溶于注射用水中，具有良好的稳定性和复溶率。进一步的，所述助溶剂为谷氨酸和枸橼酸，所述pH调节剂为碳酸氢钠。由上述描述可知，谷氨酸和枸橼酸共同作为助溶剂相较于二者单独一种作为助溶剂使用，能够一定程度上降低废品率。进一步的，所述谷氨酸的添加量为阿奇霉素质量的22-32％，所述枸橼酸的添加量为阿奇霉素质量的8-10％。进一步的，步骤1中加入pH调节剂前溶液体积为定容总体积的75-85％。进一步的，所述步骤1为：20-30℃的注射用水中加入助溶剂溶解，然后加入阿奇霉素溶解，加入pH调节剂至pH为6.5-6.8，定容，然后加入0.1％(g/ml)的活性炭，搅拌脱色，然后采用0.45μm滤膜脱炭过滤，再采用0.22μm滤膜除菌过滤，得到无菌阿奇霉素溶液。进一步的，所述无菌阿奇霉素溶液的温度为4-18℃。进一步的，步骤2中降温至预冻温度的速率为28-35℃/h。进一步的，步骤3为经步骤2的预冻后进行五级升华干燥，一级：温度-20℃、真空度100mbar、保持3h；二级：温度0℃、真空度100mbar、保持5h；三级：温度0℃、真空度200mbar、保持5h；四级：温度10℃、真空度200mbar、保持6h；五级：15℃温度、真空度100mbar、保持3h。由上述描述可知，上述步骤3为试验后确定的最佳升华干燥工艺。实施例1：注射用阿奇霉素的制备方法，具体包括以下步骤：步骤1、20℃的800mL的注射用水中加入4g谷氨酸和1.024g枸橼酸溶解，然后加入12.5g阿奇霉素搅拌直至溶解，加入碳酸氢钠至pH为6.8，定容至1000mL，然后加入0.1％(g/ml)的活性炭，搅拌脱色，然后采用0.45μm滤膜脱炭过滤，再采用0.22μm滤膜除菌过滤，得到无菌阿奇霉素溶液；步骤2、无菌阿奇霉素溶液降温至10℃，进行灌装及半加塞，常压下于-70℃下进行2h预冻，降温至预冻温度的速率为28℃/h；步骤3、经步骤2的预冻后进行五级升华干燥，一级：温度-20℃、真空度100mbar、保持3h；二级：温度0℃、真空度100mbar、保持5h；三级：温度0℃、真空度200mbar、保持5h；四级：温度10℃、真空度200mbar、保持6h；五级：15℃温度、真空度100mbar、保持3h；升温速率为5℃/h；步骤4、经步骤3的升华干燥后进行解吸干燥，温度50℃、真空度100mbar、保持3h，得到注射用阿奇霉素冻干粉剂。实施例2：注射用阿奇霉素的制备方法，具体包括以下步骤：步骤1、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.注射用阿奇霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤1、注射用水中依次加入助溶剂和阿奇霉素，加入pH调节剂至pH为6.5-6.8，定容，经过滤和灭菌后得到无菌阿奇霉素溶液；/n步骤2、无菌阿奇霉素溶液于-70℃下进行2h预冻；/n步骤3、经步骤2的预冻后进行五级升华干燥，一级：温度-20--10℃、真空度10-100mbar、保持3h；二级：温度-10-0℃、真空度10-100mbar、保持5h；三级：温度0℃、真空度100-200mbar、保持5h；四级：温度5-15℃、真空度150-200mbar、保持6h；五级：10-25℃温度、真空度50-150mbar、保持3h；/n其中，真空度呈先上升后下降趋势；/n步骤4、经步骤3的升华干燥后进行解吸干燥，温度50℃、真空度100mbar、保持3h，得到注射用阿奇霉素冻干粉剂。/n

【技术特征摘要】
1.注射用阿奇霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、注射用水中依次加入助溶剂和阿奇霉素，加入pH调节剂至pH为6.5-6.8，定容，经过滤和灭菌后得到无菌阿奇霉素溶液；
步骤2、无菌阿奇霉素溶液于-70℃下进行2h预冻；
步骤3、经步骤2的预冻后进行五级升华干燥，一级：温度-20--10℃、真空度10-100mbar、保持3h；二级：温度-10-0℃、真空度10-100mbar、保持5h；三级：温度0℃、真空度100-200mbar、保持5h；四级：温度5-15℃、真空度150-200mbar、保持6h；五级：10-25℃温度、真空度50-150mbar、保持3h；
其中，真空度呈先上升后下降趋势；
步骤4、经步骤3的升华干燥后进行解吸干燥，温度50℃、真空度100mbar、保持3h，得到注射用阿奇霉素冻干粉剂。


2.根据权利要求1所述的注射用阿奇霉素的制备方法，其特征在于，所述助溶剂为谷氨酸和枸橼酸，所述pH调节剂为碳酸氢钠。


3.根据权利要求2所述的注射用阿奇霉素的制备方法，其特征在于，所述谷氨酸的添加量为阿奇霉素质量的22-32％，所述枸橼酸的添加量为阿奇霉素质量的8-10％。

【专利技术属性】
技术研发人员：林健勇，符友伟，张婷，谢治平，叶燕军，张会会，张娜，蔡燕峰，
申请(专利权)人：福州华为医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35