本发明专利技术涉及一种冻干的多微粒固体剂型(1)，所述冻干的多微粒固体剂型(1)含有多个微胶囊(2)，所述微胶囊(2)具有包埋在冻干的可食用基质(3)中的芯(2a)和壳体(2b)。微胶囊(2)含有活性成分，所述活性成分可以是药物和/或微量营养素。所述固体剂型可以是片剂、糯米纸囊剂甚至松脆型小吃。还公开了一种制备此类剂型的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】冻干的多微粒固体剂型
本专利技术涉及用于口服施用的多微粒固体剂型的制备。多微粒固体剂型是通过将丸粒与常规赋形剂和添加剂一起压制以产生片剂来生产的。所述丸粒包含活性成分。丸粒还可具有功能性包衣以控制活性成分的释放。
技术介绍
WO2013/092589公开了用于口服施用的多单位丸粒片剂制剂。在WO2013/092589的第4页上，讨论了与丸粒压缩有关的问题。如在US2010/247647的第[0006]段中所述，压缩丸粒会带来丸粒的功能性包衣将被损伤的风险，从而导致对于患者而言的相当大的风险。典型的压片机施加约75kN/cm2的压力。迄今为止，尚无在施加如此高的压力时防止丸粒损伤或避免丸粒破裂的解决方案。微胶囊比丸粒更小。然而，当将微胶囊与常规的赋形剂和添加剂一起压缩以产生用于口服的多微粒固体剂型时，会发生类似的问题。WO2009/010305涉及在将亲脂性健康成分的制剂压制成片剂时降低挤出损失，所述亲脂性健康成分被改性淀粉包封。因此，需要用于生产多微粒固体剂型的改进方法。
技术实现思路
微胶囊被定义为在壳体材料(例如蜂蜡、淀粉、明胶或聚丙烯酸)的薄包衣内的小固体颗粒或液滴。它们例如用于保护防止氧化和/或控制活性成分(例如酶、调味剂、营养物、药物等)的释放速率。本专利技术要解决的问题是避免微胶囊壳体中的裂缝、孔洞等。当将包含微胶囊和常规赋形剂的混合物压缩以产生多微粒固体剂型时，通常会发生此类损伤。微胶囊壳体中的裂缝可能导致被所述壳体包封的活性成分的泄漏。因此，本专利技术要解决的另一个问题是在生产多微粒固体剂型时避免活性成分的泄漏。一些活性成分具有不良的味道或异味。此类活性成分的泄漏使固体剂型无法使用。因此，本专利技术要解决的另一个问题是在制造多微粒固体剂型时减少不合格产品的数量。此外，患者对具有异味的固体剂型的依从性低。因此，本专利技术要解决的另一个问题是增加患者对多微粒固体剂型的依从性，所述多微粒固体剂型包含活性成分，所述活性成分具有异味或在氧化时变得发臭。出人意料的是，可以通过将包含水、可食用基质和微胶囊的混合物冻干来制造多微粒固体剂型。当用冻干代替用压片机压缩时，不会出现上述问题。具体实施方式图1示意性地示出了多微粒固体剂型(1)，所述多微粒固体剂型(1)包含多个微胶囊(2)，所述微胶囊(2)具有包埋在冻干的可食用基质(3)中的芯(2a)和壳体(2b)。在本专利技术的上下文中，术语“微胶囊”不涵盖细胞(例如细菌细胞)和病毒。在本专利技术的上下文中，术语“固体剂型”限于口服施用或可食用的剂型。这包括可类似于片剂作为整体吞咽的小剂型。然而，它也包括过大而无法不咀嚼就吞咽的剂型。本领域技术人员理解，剂型的大小需要适应包埋在冻干的可食用基质中的微胶囊的大小和性质。如果使用具有功能性包衣的微胶囊，则不应咀嚼剂型，因为咀嚼可能损伤功能性包衣。在此类情况下，剂型必须小到足以在不咀嚼的情况下被吞咽。在本专利技术的一个优选实施方式中，本专利技术的“多微粒固体剂型”的体积为至少0.36ml(对应于2号大小的空两件式硬胶囊的体积容量)，优选至少0.68ml(对应于0号大小)，更优选至少0.9ml(对应于00号大小)，甚至更优选至少1ml(对应于00E号大小)，并且最优选至少1.37ml(对应于000号大小)。在本专利技术的上下文中，术语“功能性包衣”是指覆盖微胶囊(2)的壳体(2b)，使得活性成分以受控方式释放的层。根据本专利技术的微胶囊优选地不具有功能新包衣。根据本专利技术的多微粒固体剂型包含冻干的可食用基质。像任何其他冻干产品一样，冻干的可食用基质具有相对较低的密度。在本专利技术的一个实施方式中，根据本专利技术的多微粒固体剂型在室温下测得的密度小于1g/cm3。在本专利技术的一个优选实施方式中，根据本专利技术的多微粒固体剂型在室温下测得的密度小于0.8g/cm3。在一些实施方式中，冻干的可食用基质是松脆的。因此，可以通过提供类似于松脆形式的相对较大的剂型(例如饼干(cracker)或糯米纸囊剂(wafer))来增强患者的依从性。因此，在本专利技术的一个实施方式中，如通过BET(优选地根据ISO9277:1995)测量的，多微粒固体剂型具有至少10cm2，优选地至少15cm2，并且最优选地至少20cm2的表面。在本专利技术的一些实施方式中，冻干的可食用基质与所述微胶囊之间的重量比为至少10:1，优选地至少20:1，并且最优选地至少30:1。在本专利技术的一个优选实施方式中，冻干的可食用基质与所述微胶囊之间的重量比为5:1至50:1，优选地5:1至40:1，并且最优选地5:1至30:1。根据本专利技术的微胶囊的平均直径通常为1μm至约2000μm。由于该尺寸较小，数百个微胶囊可包埋在冻干的可食用基质中。根据本专利技术的冻干的可食用基质优选地包含至少200个微胶囊，更优选地至少250个微胶囊，并且最优选地多于300个微胶囊。因此，本专利技术的一个优选实施方式涉及包含至少200个微胶囊的多微粒固体剂型，其中所述微胶囊包埋在冻干的可食用基质中，其特征在于所述微胶囊不具有功能性包衣，并且其特征在于所述多微粒固体剂型i.具有通过BET(ISO9277:1995)测量的至少10cm2的总表面，和/或ii.具有小于0.8g/cm3的密度。微胶囊(2)的芯(2a)包含至少一种活性成分。取决于活性成分的性质，芯可以是液体、固体，或它们的混合物。在本专利技术的一个实施方式中，微胶囊包封至少一种疏水或亲水化合物。所述化合物可以是药物和/或微量营养素。药物的示例是阿片类药物，包括μ-阿片受体激动剂，例如阿芬太尼、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左美沙酮、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、哌替啶、哌腈米特、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、替利定、曲马多，以及它们的药学上可接受的盐。因此，本专利技术的一个实施方式涉及包含微胶囊的多微粒固体剂型，其中所述微胶囊包埋在冻干的可食用基质中，其特征在于所述微胶囊优选地具有功能性包衣，并且其特征在于所述多微粒固体剂型i.具有通过BET(ISO9277:1995)测量的至少10cm2的总表面，和/或ii.具有小于0.8g/cm3的密度。并且其特征在于所述微胶囊包封药物、例如阿片类药物，所述阿片类药物优选地选自由以下项组成的组：阿芬太尼、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左美沙酮、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、哌替啶、哌腈米特、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、替利定、曲马多，以及它们的药学上可接受的盐。微量营养素的示例是维生素、矿物质、植物提取物，或油(例如微生物油或海洋油)。由微生物产生或从微生物细胞获得的油被称为“微生物油”。由藻类和/或真菌产生的油分别被称为藻类和/或真菌油。如本文所用，“微生物”是指例如藻类、细菌、真菌、原生生物、酵母以及它们的组合的生物，例如单细胞生物。微生物包括但不本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种生产多微粒固体剂型的方法，其中将包含水、可食用基质和微胶囊的混合物冻干。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171127 EP 17203799.61.一种生产多微粒固体剂型的方法，其中将包含水、可食用基质和微胶囊的混合物冻干。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合物包含初级微胶囊的团聚物，每个单独的初级微胶囊具有初级壳体并且所述团聚物被外壳包封，并且其中所述初级微胶囊优选地是凝聚体。
3.一种多微粒固体剂型，所述多微粒固体剂型包含微胶囊，其中所述微胶囊被包埋在冻干的可食用基质中。
4.根据权利要求3所述的多微粒固体剂型，其中所述多微粒固体剂型包含至少200个微胶囊和/或其中所述微胶囊不具有功能性包衣。
5.根据权利要求3或4所述的多微粒固体剂型，其中所述冻干的可食用基质与所述微胶囊之间的重量比为5:1至50:1，优选地5:1至40:1，并且最优选地5:1至30:1。
6.根据权利要求3、4或5所述的多微粒固体剂型，其中所述多微粒固体剂型包含初级微胶囊的团聚物，每个单独的初级微胶囊具有初级壳体并且所述团聚物被外壳包封，并且其中所述初级微胶囊优选地是凝聚体。
7.根据权利要求2所述的方法或根据权利要求6所述的多微粒固体剂型，其中所述初级壳体和/或所述外壳包含明胶、多磷酸盐、阿拉伯树胶、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、羧甲基纤维素，或它们的混合物。
8.根据权利要求1、2或7所述的方法或根据权利要求3、4、5、6或7所述的多微粒固体剂型，其中所述多微粒固体剂型的体积是至少0.36ml，优选地至少0.68ml，更优选至...
【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽亚·埃本内斯，丹尼斯·卡鲁布克钦，马塞尔·穆宁，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。