本发明专利技术涉及一种用于合成2‑[2‑(1‑氯环丙基)‑3‑(2‑氯苯基)‑2‑羟丙基]‑2,4‑二氢‑3H‑1,2,4‑三唑‑3‑硫酮，式(I)所示化合物(丙硫菌唑)的改进的且有效的方法。本发明专利技术更具体地涉及一种用于制备2‑(1‑氯‑环丙‑1‑基)‑3‑(2‑氯苯基)‑2‑羟丙基‑1‑肼(式III的化合物)和2‑[2‑(1‑氯环丙基)‑3‑(2‑氯苯基)‑2‑羟丙基]‑1,2,4‑三唑烷‑3‑硫酮(式II的化合物)的改进方法，这些化合物主要用于合成丙硫菌唑，丙硫菌唑是已知的具有杀微生物杀真菌性质的活性化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(丙硫菌唑)及其中间体的改进的且有效的方法
本专利技术涉及一种用于合成2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(丙硫菌唑)的改进的和有效的方法。本专利技术更具体地涉及一种用于制备中间体即2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼和2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的改进方法，所述中间体用于合成丙硫菌唑，一种具有杀真菌性质的活性成分。
技术介绍
丙硫菌唑，2-[(2RS)-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-硫酮，其结构如下所示，用作杀真菌剂以治疗受感染的作物。该分子本身首次描述于美国专利号5,789,430中。其结构转载如下：US4913727描述了使用高度易燃的溶剂如乙醚生产1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇的方法。该专利还公开了1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇与1,2,4-三唑在碱性条件下的反应。该方法的缺点是在碱性条件下，1,2,4-三唑经历异构化，导致形成作为杂质的相应区域异构体。US5146001描述了使用高毒性且昂贵的钯络合物双(三苯基膦)-氯化钯(II)以及锌粉来生产酮的方法。该专利公开了在较高温度如150℃下使用高度不稳定的酰氯(1-氯环丙烷碳酰氯)。该专利还公开了使用极其昂贵的三甲基卤化氧化锍(trimethylsulphoxoniumhalides)或甲基硫酸三甲基氧化锍(trimethylsulphoxoniummethylsulphate)以及强碱如氢氧化钾、叔丁醇钾和甲醇钠在各种溶剂如二甲基亚砜、乙腈等中制备环氧乙烷。通过该方法最终得到的丙硫菌唑通过柱色谱法纯化，这对于工业规模生产是不合适的选择。US5099040公开了使用各种溶剂的混合物，特别是甲苯和THF的混合物，生产1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的混合物的方法，该方法的缺点是从THF中分离甲苯不是工业规模上成本有效的方法。US6262276公开了一种生产氨基硫脲的方法，然后将其与甲酸异丁酯和甲酸混合，以得到丙硫菌唑。在肼衍生物和硫氰酸盐在碱性条件下反应期间形成异构体杂质是该方法的缺点。此外，使用昂贵且危险的试剂如正丁基锂和硫在2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇中构建三唑烷硫酮环。WO99/18087描述了制备2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-3-(4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇的方法。2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼可以通过使3-氯-2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇与水合肼在惰性有机溶剂如醇、醚或腈存在下反应来制备。将所得到的2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼与甲醛和碱金属硫氰酸盐或硫氰酸铵反应，以得到2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷，进而与氧气在硫和氢氧化钾存在下反应，以得到丙硫菌唑。游离状态的2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼相对不稳定，因此导致后续阶段的产率较低。US2003/013890公开了使用水合肼在甲苯和乙腈的混合物中制备2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼的方法。用盐酸气体制备2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼的盐酸盐。2-(1-氯环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷的合成涉及在水和乙酸乙酯存在下，使用碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，导致形成10-15％的杂质，这将导致产率低下。在最后阶段使用氯化铁用于芳构化可能导致最终产物中的铁含量高。
技术实现思路
所要解决的技术问题本专利技术涉及与丙硫菌唑(下文称为式I所示化合物)的工艺改进和工艺优化相关的各种因素。根据在US2003/013890中公开的方法，通过使式(II)的2-(1-氯-环丙-1-基)-2-(2'-氯-苄基)-环氧乙烷(如果合适的话，与3-氯-2-(1-氯环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇(下文称为式IV所示化合物)的混合物)与水合肼在芳烃混合物如甲苯和乙腈的混合物存在下反应，制备2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼(下文称为式III所示化合物)。发现当甲苯用作溶剂时，反应不完全且缓慢。该方法在工业规模上既不容易按比例放大也不能有效节约成本。在本专利技术中，开发了使用单一溶剂的方法。根据在US2003/013890中报道的对比例A[步骤(a)]，通过在100℃下在氮气气氛下加热3-氯-2-(1-氯环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇(下文称为式IV化合物)与水合肼的混合物来制备2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼(下文称为式III所示化合物)。在US2003/013890中报道的用于制备2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼的方法涉及在100℃下使用水合肼，这在工业上不是可行的选择。该方法还描述了使用乙腈用于重结晶，其导致产率差，因为化合物在乙腈中是中等可溶的。此外，在下一步骤中使用2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼而不使用其盐酸盐导致许多杂质。US2003/013890公开了在强碱性条件下使用水和乙酸乙酯，经由原位制备腙(下文称为化合物IIa)来合成2-(1-氯环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷(下文称为化合物II)，腙在碱性反应条件下相当不稳定。低纯度和低产率是该步骤的主要缺点。此外，本专利技术人通过在合适的溶剂中使用温和的有机碱克服了这个问题。在US2003/013890中报道的对比例A[步骤(b)]公开了使用甲基叔丁基醚、多聚甲醛来合成2-(1-氯环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷(下文称为化合物II)。通过该方法得到的产物纯度较低。使用二氯甲烷纯化通过该方法得到的化合物II导致低产率。式(II)所示化合物不经纯化直接用于下一步，影响最终丙硫菌唑的纯度和产率。本专利技术证明纯化式(II)所示化合物的方法。纯化导致丙硫菌唑的高质量和高纯度(98％面积，通过HPLC测定)。根据在US2003/013890中报道本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备式(I)所示化合物的方法，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171221 IN 2017210461321.一种用于制备式(I)所示化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
i)将式(IV)所示化合物与水合肼在醇溶剂中反应，以得到式(III)所示化合物；
ii)以盐形式分离在步骤i)中得到的式(III)所示化合物，盐形式选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐；
iii)在-5℃至35℃之间的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物和有机碱的存在下，使在步骤(ii)中得到的盐形式的式(III)所示化合物与甲醛水溶液反应，以得到式(IIa)所示化合物，在-5℃至35℃之间的温度下，在催化剂和溶剂的存在下，用硫氰酸盐处理所述式(IIa)所示化合物，以得到式(II)所示化合物的粗品；
iv)使用醇溶剂纯化在步骤iii)中得到的式(II)所示化合物的粗品；
v)在-10℃至75℃之间的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，使在步骤(iv)中得到的式(II)所示化合物芳构化或氧化，以得到式(I)所示化合物的粗品；
vi)使用合适的溶剂或合适溶剂的混合物纯化在步骤v)中得到的式(I)所示化合物的粗品。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(i)中使用的醇溶剂选自直链或支链醇，选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(ii)中用于式(III)所示化合物成盐的试剂选自氯化氢气体、盐酸、氢溴酸、硫酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(iii)中使用的溶剂选自氯代烃，例如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、1,2-二氯乙烷(EDC)、氯仿和四氯化碳；酯，选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯；芳烃，选自甲苯、二甲苯和氯苯；极性质子溶剂，选自醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和正戊醇；极性非质子溶剂，选自二甲亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基吡咯烷酮(NMP)和六甲基磷酰胺(HMPA)；醚或环醚，选自四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚(MTBE)；腈，例如乙腈；或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(iii)中使用的有机碱选自吡啶、N-甲基吗啉、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·R·卡达姆，N·贾尼，R·辛德，K·V·沙，B·V·沙，A·S·古杰拉尔，G·拜瑞高德，G·西瓦亚，J·D·帕瓦尔，H·N·帕蒂，
申请(专利权)人：GSP作物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN
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