1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐的制造法制造技术

本发明专利技术涉及基于甲酰化、脱保护反应的5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造方法以及基于磺酰基化等的1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐的制造。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐的制造法
本专利技术涉及作为酸分泌抑制剂的1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐和其中间体的制造方法。
技术介绍
下述式所示的1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐(以下记为富马酸沃诺拉赞)是钾离子竞争性酸阻滞剂，抑制钾离子与H+,K±ATPase的结合，抑制胃酸分泌，因此，被用于胃/十二指肠溃疡等的治疗和预防、幽门螺杆菌除菌时的胃内pH调节。已知富马酸沃诺拉赞与现有的质子泵抑制剂相比，对酸稳定，到达有效浓度迅速，从服用到作用显现为止迅速，且长时间强烈抑制胃酸。关于富马酸沃诺拉赞的制造方法，例如在专利文献1中公开了由下述式所示的氰基化合物经由吡咯体合成作为合成中间体的吡咯－3－甲醛衍生物的方法。在该方法中，以[2－(2－氟苯基)－2－氧代乙基]丙二腈(a)为原料。记载了该原料可以通过专利文献2记载的方法而制造，公开了通过由α-溴代邻氟苯乙酮与丙二腈的反应来合成。另外，记载了α-溴代邻氟苯乙酮可以通过一般公知的方法来制造。虽然没有具体的记载，但已知有例如在乙酸中与溴反应的方法(非专利文献1)，在氯化铝的存在下与溴反应的方法(非专利文献2)。原料的合成由于需要2个工序，因此，目标化合物的制造需要多个工序。另外，在这些反应中，由于用到担心毒性和对环境的影响的丙二睛以及腐蚀性、刺激性强的溴，因此，期望一种进一步考虑到对人体和环境安全的制造方法。另外，5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛由原料以收率53％～60％而合成，也期望收率的改善。因此，期望一种对人体和环境的影响少、更短工序且收率良好的制造方法。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第5819494号公报专利文献2：日本专利第3140818号公报非专利文献非专利文献1：OrganicSynthesis，Coll，Vol.1，127(1941)非专利文献2：OrganicSynthesis，Coll，Vol.2，480(1943)非专利文献3：Synthesis,49(16),3692-3699；2017非专利文献4：JournalofOrganicChemistry,75(9),3109-3112；2010
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供在富马酸沃诺拉赞的制造中合成中间体吡咯－3－甲醛衍生物的制造法以及使用了该衍生物的新型的富马酸沃诺拉赞的工业制造法。本专利技术人等进行了深入研究，结果发现通过使用基于容易获得的氟碘苯与吡咯的偶联反应和基于吡咯环上氮原子的适当保护的位置选择性甲酰化反应从而高效率且简便地制造吡咯－3－甲醛衍生物的方法，以至完成了本专利技术。即，[1]本专利技术涉及一种5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造方法，在下述通式(I)所示的吡咯衍生物中向吡咯环的氮原子导入保护基，得到下述式(II)(式中，P表示保护基团)所示的N保护吡咯衍生物，进一步通过甲酰化得到下述式(III)所示的吡咯－3－甲醛衍生物，进一步通过脱保护反应得到下述式(IV)所示的5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛。[2]另外，本专利技术涉及上述[1]所述的制造方法，其中，所述P所示的保护基为甲硅烷基系保护基。[3]另外，本专利技术涉及上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，所述P所示的保护基为三异丙基甲硅烷基。[4]另外，本专利技术涉及一种上述[1]～[3]所述的化合物(I)的制造方法，所述通式(I)的吡咯衍生物是通过使下述式(V)(式中，L表示离去基团)所示的邻氟苯衍生物在金属催化剂存在下与吡咯反应而得到的。[5]另外，本专利技术涉及上述[4]所述的制造方法，其中，所述金属催化剂为钯催化剂。[6]另外，本专利技术涉及一种1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺的制造方法，将通过所述制造方法得到的通式(IV)所示的5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛在无机碱或有机碱的存在下与吡啶－3－磺酰氯或其盐反应而得到下述式(VI)所示的吡咯衍生物，进一步与甲胺缩合后，通过还原反应而得到下述式(VII)所示的1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺。[7]另外，本专利技术涉及一种1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐的制造方法，利用了通过所述制造方法得到的通式(VII)的化合物和富马酸。本专利技术能够使用吡咯、2－氟碘苯等容易获得的原料廉价且以短时间且短工序并以良好的收率(70％以上)得到5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛，与现有方法相比，经济性和生产率高，适于工业生产。进而，关于过渡金属催化剂的使用，也抑制为极少量，且在上游工序中使用，由此能够进一步减少在最终产物中残留金属杂质的担心。具体实施方式以下，对本专利技术进一步详细地进行说明。上述通式(V)中，作为L所示的离去基团，可举出氯、溴、碘这样的卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基这样的低级烷烃磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基这样的芳基磺酰氧基等。上述通式(II)和(III)中，作为P所示的吡咯环氮保护基，可举出甲硅烷基系保护基或者烷基系保护基、杂芳基系保护基、酰基系保护基、氨基甲酸酯系保护基等，作为甲硅烷基系保护基，可举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等，优选为叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。作为烷基系保护基，可举出烯丙基、二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、叔丁基、三苯基甲基、苄基、4－甲氧基苄基等。作为杂芳基系保护基，可举出2－吡啶基、4－吡啶基、2－吡嗪基、2－嘧啶基、2－三嗪基。作为氨基甲酸酯系保护基，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、2,2,2－三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对苯基偶氮苄氧基羰基、对甲氧基苯基偶氮苄氧基羰基、3,5－二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5－三甲氧基苄氧基羰基、对联苯异丙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、9－芴基甲氧基羰基等。另外，作为其它保护基，可以使用甲磺酰基等烷基磺酰基、对甲苯磺酰基等芳基磺酰基、乙酰基等烷基酰基、苯甲酰基等芳基酰基。这些保护基中，作为保护基，从收率等方面考虑，优选甲硅烷基系保护基，特别优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基，进一步优选为三异丙基甲硅烷基。在本专利技术中，作为在由化合物(V)得到化合物(I)的反应中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造方法，其特征在于，在下述式(I)所示的吡咯衍生物中向吡咯环的氮原子导入保护基，得到下述式(II)所示的N保护吡咯衍生物，进一步通过甲酰化得到下述式(III)所示的吡咯－3－甲醛衍生物，进一步通过脱保护反应得到下述式(IV)所示的5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛，式(II)中，P表示保护基，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171227 JP 2017-2517491.一种5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造方法，其特征在于，在下述式(I)所示的吡咯衍生物中向吡咯环的氮原子导入保护基，得到下述式(II)所示的N保护吡咯衍生物，进一步通过甲酰化得到下述式(III)所示的吡咯－3－甲醛衍生物，进一步通过脱保护反应得到下述式(IV)所示的5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛，式(II)中，P表示保护基，





2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述P所示的保护基为甲硅烷基系保护基。


3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述P所示的保护基为三异丙基甲硅烷基。


4.一种权利要求1～3中任一项所述的化合物(I)的制造方法，其特征在于，所述通式(I)的吡咯衍生物是通过使下述式(V)所示的邻氟苯衍生物在金属催化剂存在下与吡咯反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：大井勋，岩田真，
申请(专利权)人：日本化学药品株式会社，日本索法奇有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP