卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法，包括以下步骤：中间体1的制备、4‑氯‑6、7‑二甲氧基喹啉的制备、中间体2的制备、卡博替尼氮氧化物杂质的制备：室温下将有机溶剂加入到反应器中，搅拌10min，加入中间体1后再搅拌20min，之后再加入中间体2，反应3h后原料剩余14％，温度升至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼氮氧化物杂质。本发明专利技术采用上述卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

【技术实现步骤摘要】
卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法
本专利技术涉及药物制备
，尤其是涉及一种卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法。
技术介绍
卡博替尼由美国Exelixis生物制药公司研发，是一个多靶点的广谱抗癌药，能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个。目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。卡博替尼结构式较为复杂，合成路线步骤长，该状况导致卡博替尼API中潜在杂质多，合成出该系列杂质对照品，对卡博替尼的质量研究有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。为实现上述目的，本专利技术提供了卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法，包括以下步骤：S1、中间体1的制备：首先将环丙二酸和乙酸乙酯进行混合，降温至小于5℃时,加入三乙胺，控温小于10℃，反应1h，其次控温小于10℃时滴加入氯化亚砜，反应1h后控温小于10℃时加入对氟苯胺反应16h，加入碱的水溶液调PH＝3-4，用乙酸乙酯萃取，旋干，用1L的PE/1L的TBME打浆，抽滤烘干，得到中间体1，中间体1的反应式如下：S2、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，蒸干倒入冰水中，用碱调PH＝7，用DCM萃取蒸干，用PE/1.5LTBME打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的反应式如下：S3、中间体2的制备：将4-氯-6、7-二甲氧基喹啉、双氧水、冰乙酸加入到反应器中，回流反应24h，冷却到室温，析出固体，抽滤得到4-氯-6、7-二甲氧基喹啉氮氧化物，4-氯-6、7-二甲氧基喹啉氮氧化物的反应式如下：将有机溶剂和碱加入到反应器中搅拌10min，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉氮氧化物，升温到100℃反应5h，原料小于1％时停止反应，冷却到室温后加入碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体2，中间体2的反应式如下：S4、卡博替尼氮氧化物杂质的制备：室温下将有机溶剂加入到反应器中，搅拌10min，加入中间体1后再搅拌20min，之后再加入中间体2，反应3h后原料剩余14％，温度升至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼氮氧化物杂质，卡博替尼氮氧化物杂质的反应式如下：优选的，所述步骤S1中的环丙二酸和乙酸乙酯进行混合时温度降至0℃，所述碱为碳酸钾。优选的，所述步骤S2中的碱为氨水。优选的，所述S3中的有机溶剂为DMSO，即为二甲基亚砜，碱为叔丁醇钾。优选的，所述步骤S4中的有机溶剂为DMF、HCTU和DIEA的混合物。因此，本专利技术采用上述卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。下面通过附图和实施例，对本专利技术的技术方案做进一步的详细描述。附图说明图1为本专利技术一种卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法实施例的合成路线图。具体实施方式以下通过附图和实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明。本专利技术提供了卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法，包括以下步骤：S1、中间体1的制备：首先将环丙二酸和乙酸乙酯进行混合，降温至小于5℃时,加入三乙胺，控温小于10℃，反应1h，其次控温小于10℃时滴加入氯化亚砜，反应1h后控温小于10℃时加入对氟苯胺反应16h，加入碱的水溶液调PH＝3-4，碱为碳酸钾，用乙酸乙酯萃取，旋干，用1L的PE/1L的TBME打浆，抽滤烘干，得到中间体1，中间体1的反应式如下：S2、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，蒸干倒入冰水中，用碱调PH＝7，碱为氨水，用DCM萃取蒸干，用PE/1.5LTBME打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的反应式如下：S3、中间体2的制备：将4-氯-6、7-二甲氧基喹啉、双氧水、冰乙酸加入到反应器中，回流反应24h，冷却到室温，析出固体，抽滤得到4-氯-6、7-二甲氧基喹啉氮氧化物，4-氯-6、7-二甲氧基喹啉氮氧化物的反应式如下：将有机溶剂和碱加入到反应器中搅拌10min，有机溶剂为DMSO，碱为叔丁醇钾，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉氮氧化物，升温到100℃反应5h，原料小于1％时停止反应，冷却到室温后加入碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体2，中间体2的反应式如下：S4、卡博替尼氮氧化物杂质的制备：室温下将有机溶剂加入到反应器中，有机溶剂为DMF、HCTU和DIEA的混合物，搅拌10min，加入中间体1后再搅拌20min，之后再加入中间体2，反应3h后原料剩余14％，温度升至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼氮氧化物杂质，卡博替尼氮氧化物杂质的反应式如下：实施例本专利技术提供了卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法，包括以下步骤：S1、中间体1的制备：将1kg环丙二酸和10L乙酸乙酯加入到反应器中，降温到0℃,缓慢加入三乙胺790g，控温10℃以内，反应1h，而后控温10℃以内滴加入氯化亚砜920g，反应1h后控温10℃以内加入对氟苯胺730g反应16h，反应基本完全，加入1kg碳酸钾/15L水溶液调PH＝3-4，用10L乙酸乙酯萃取，旋干，用1L的PE/1L的TBME打浆，抽滤烘干，得中间体1为730g，HPLC为纯度98％，具体的反应式如下：S2、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将1.1kg的4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，反应完毕，蒸干倒入冰水中，用氨水调PH＝7，用DCM萃取蒸干，用1.5LPE/1.5LTBME打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉936g，纯度为99％，4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的反应式如下：S3、中间体2的制备：将50g4-氯-6、7-二甲氧基喹啉、500g双氧水、150ml冰乙酸加入到1L的反应器中，回流反应24h，冷却到室温，析出大量固体，抽滤得到4-氯-6、7-二甲氧基喹啉氮氧化物490g，为白色固体，具体反应式如下：将叔丁醇钾和DMSO加入到反应瓶中搅拌10min，加入对羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1、中间体1的制备：首先将环丙二酸和乙酸乙酯进行混合，降温至小于5℃时,加入三乙胺，控温小于10℃，反应1h，其次控温小于10℃时滴加入氯化亚砜，反应1h后控温小于10℃时加入对氟苯胺反应16h，加入碱的水溶液调PH＝3-4，用乙酸乙酯萃取，旋干，用1L的PE/1L的TBME打浆，抽滤烘干，得到中间体1；/nS2、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，蒸干倒入冰水中，用碱调PH＝7，用DCM萃取蒸干，用PE/1.5L TBME打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉；/nS3、中间体2的制备：将有机溶剂和碱加入到反应器中搅拌10min，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉氮氧化物，升温到100℃反应5h，原料小于1％时停止反应，冷却到室温后加入碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体2；/nS4、卡博替尼氮氧化物杂质的制备：室温下将有机溶剂加入到反应器中，搅拌10min，加入中间体1后再搅拌20min，之后再加入中间体2，反应3h后原料剩余14％，温度升至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼氮氧化物杂质。/n...

【技术特征摘要】
1.一种卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、中间体1的制备：首先将环丙二酸和乙酸乙酯进行混合，降温至小于5℃时,加入三乙胺，控温小于10℃，反应1h，其次控温小于10℃时滴加入氯化亚砜，反应1h后控温小于10℃时加入对氟苯胺反应16h，加入碱的水溶液调PH＝3-4，用乙酸乙酯萃取，旋干，用1L的PE/1L的TBME打浆，抽滤烘干，得到中间体1；
S2、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，蒸干倒入冰水中，用碱调PH＝7，用DCM萃取蒸干，用PE/1.5LTBME打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉；
S3、中间体2的制备：将有机溶剂和碱加入到反应器中搅拌10min，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉氮氧化物，升温到100℃反应5h，原料小于1％时停止反应，冷却到室温后加入碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体2；
S4、卡博替尼氮氧化物杂质的制备：室温下将有机溶剂加入到反应器中，搅拌10min，加...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨卫民，孙玉琴，
申请(专利权)人：廊坊市泽康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13