用作抗微生物剂及用于治疗癌症的肽及其药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及从赤拟谷盗(Tribolium castaneum)的防御素‑3来源的肽，以及含有其的药物组合物，及其作为抗微生物剂在由革兰氏阳性菌，革兰氏阴性细菌和真菌引起的感染的治疗中的应用。本发明专利技术也涉及所述肽和含有其的药物组合物在癌症特别是乳癌的治疗中的应用。所述化合物为从赤拟谷盗(T.castaneum)的防御素‑3来源的肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗微生物剂及用于治疗癌症的肽及其药物组合物专利
本专利技术涉及化合物和药物组合物，其作为抗微生物剂在由革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌和真菌引起的感染的治疗中应用。本专利技术也涉及化合物和药物组合物，其在癌症特别是乳癌的治疗中的应用。本文公开的化合物为赤拟谷盗(Triboliumcastaneum)的防御素3来源的肽。专利技术背景抗菌肽(AMPs)是新的抗生素药剂的有希望候选，因为它们具有与常规抗生素相比不同的作用机制。它们是用于对抗抗生素耐药性的发展的优秀药剂。抗微生物肽推动细胞死亡的速度是有助于耐药性发展的可能性的减少的一个追加因素。而且，这些肽也能够与常规抗生素协同作用，增强和提高它们的治疗活性。抗菌肽具有较小的尺寸，通常含正电荷，而亲水性与疏水性残基的比赋予其亲水又亲油的两亲特征。所述疏水性和阳离子特性的组合允许其与微生物膜进行静电作用，而微生物膜通常具有富含脂质的阴离子表面。这些肽形成了从细菌到脊椎动物，以及真菌，昆虫和植物的所有的活生物体的先天免疫的一部分，但程度不相同。而在无脊椎动物中，这些肽构成了它们的免疫系统的主要防御工具，在脊椎动物中，它们也通过趋化活性，促炎信号和帮助痊愈过程而调节适应性免疫。赤拟谷盗(Triboliumcastaneum)为习性出没于储藏的食品的昆虫，并为用于研究发育生物学，进化，免疫等的模式生物。Contreras等.，2015的文献公开了鞘翅目赤拟谷盗(T.castaneum)(Tc)的防御素的片段针对苏云金芽孢杆菌(Bacillusthuringiensis)(Bt)的抗微生物效果。在该细菌的昆虫致病性毒素Cry3Aa和Cry3Ba的存在下，昆虫的幼虫产生了诱导赤拟谷盗(T.castaneum)的防御素2和3(TcDef2和TcDef3)的表达的免疫应答。所述文献公开了具有29个氨基酸的TcDef2的肽片段TcDef3-pep，其具有针对大肠杆菌(Escherichiacoli)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和白色念珠菌(Candidaalbicans)的抗微生物活性，其中，对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的敏感性尤其显著。肽TcDef3-pep对应于标记为本专利技术的SEQIDNO：2的序列。Rajamuthiah等.，2015的文献公开了具有针对金黄色葡萄球菌的活性的抗微生物肽。作者公开了从赤拟谷盗(T.castaneum)获得的具有抗菌活性的肽(XM_968482，其编码肽XP_973575.3)。尽管作者的这篇文章指的是防御素1，在图1A中示出的氨基酸序列对应于赤拟谷盗(T.castaneum)的防御素3。Tonk等.，2015的文献公开了赤拟谷盗(T.castaneum)的防御素针对革兰氏阳性菌的抗微生物活性。所述三个防御素(Def1，Def2和Def3)具有针对黄褐微球菌(Micrococcusluteus)和苏云金芽孢杆菌(B.thuringiensis)的活性，而只有Def1和Def2具有针对表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermis)的活性。作者检验了所述防御素的针对金黄色葡萄球菌的活性，观察到针对该生物的抗微生物活性的缺乏(所述文献中的图2)。五种具有最高死亡的癌症为肺癌，肝癌，结直肠癌，胃癌和乳癌。特别是乳癌，在欧洲具有最高的发生率(458,718例，总病例的13％)和全世界第二高的发生率(170万例，总病例的12％)，并分别占据死亡方面的第三和第五位。乳腺癌呈现的肿瘤具有广泛的异质性，导致需要不同的分类系统：组织学，分子标志物和功能。从临床角度而言最广泛使用的分类为与分子标志物相关的，所述分子标志物包括：雌激素受体(ER)，孕激素受体(PR)，和人表皮生长因子2(HER2)。根据这些标志物的存在或不存在，乳腺肿瘤可以被分入四种基本亚型：ER或PR阳性和HER2阴性([ER+|PR+]HER2-)，ER或PR阳性和HER2阳性([ER+|PR+]HER2+)，ER和PR阴性和HER2阳性([ER-|PR-]HER2+)也作为HER2阳性为人所知，最后，ER和PR阴性和HER2阴性([ER-|PR-]HER2-)也作为三阴性乳癌(TNBC)为人所知，三阴性乳癌(TNBC)为具有最差的预后的最凶险的形式。乳癌的治疗需要对于每个患者个体化的多种学科的方法，结合了外科手术，放疗，化学疗法和激素治疗。三阴性乳癌表现出许多另外的问题，因为它缺乏受体的缘故，它对激素疗法没有响应，它关联了比其他乳腺肿瘤高4倍的扩散风险，复发的风险高峰在第一和第三年之间观察到，并具有在头一个五年出现的最多死亡。化学疗法是唯一改善TNBC的后果的治疗，但它对健康细胞的高细胞毒性和出现化学抵抗而已引导进行研究其他治疗选择，如分子靶向疗法。遗憾的是，这些疗法大多数关联了肿瘤细胞耐药性的获得，而所述获得限制了治疗的功效。一种期待的改进可能是开发出选择性杀死肿瘤细胞或限制它们的增殖，且不受已知的耐药性机制影响的针对三阴性乳癌的新药物。专利技术详述在具有抗微生物活性的产品范围内，本领域现状的问题为找到赤拟谷盗(T.castaneum)的防御素3来源的肽，其与本领域现有报道的赤拟谷盗(T.castaneum)的防御素3来源的肽相比具有改进的抗微生物活性。本专利技术解决了所述问题，提供了本领域现有技术中未报道过的肽及其药物组合物，该新肽及其药物组合物具有意料不到的效果，并显示了与本领域现有公开的赤拟谷盗(T.castaneum)防御素3的其他来源的肽具有的抗微生物活性相比更高的针对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的活性。具有序列SEQIDNO：1的肽有31个氨基酸，与Contreras等.，2015公开的肽TcDef3-pep相比，每一末端有一个附加的氨基酸，这成为所述两种肽之间的结构差异。在Rajamuthiah等.，2015文献中公开的肽被命名为Tca1，表现出针对金黄色葡萄球菌的活性，但它的序列具有44个氨基酸而不是SEQIDNO：1的31个氨基酸。在具有针对癌症的活性的产品的范围内，本领域现有的问题在于提供应用于癌症治疗中有效的化合物。本专利技术解决了所述问题，提供包括序列SEQIDNO：1的肽及其药物组合物，其在癌症的治疗中应用有效。这种在癌症治疗中的新用途以前在本领域现有技术中未被记载。在本说明书中，术语“PaSK”是指以序列SEQIDNO：1确定的肽。因此，在本说明书中，术语和表达“PaSK”、“由序列SEQIDNO：1组成的肽”和“序列SEQIDNO：1”可互换。在本说明书中，术语“TcDef3-pep”是指以序列SEQIDNO：2确定的肽。因此，本说明书中，术语和表达“TcDef3-pep”、“由序列SEQIDNO：2组成的肽”和“序列SEQIDNO：2”可互换。肽和包含所述肽的药物组合物本专利技术提供了由序列SEQIDNO：1组成的肽。在一个实施方式中，本专利技术提供了由序列SEQIDNO：1和至少一种药学上可接受的赋形剂或载本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.肽，其由序列SEQ ID NO：1组成。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171222 ES P2017314551.肽，其由序列SEQIDNO：1组成。


2.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的肽和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述载体选自由以下组成的组：选自由脂质，纳米乳剂，聚合物胶束，SCK纳米颗粒，脂质体，纳米凝胶，水凝胶，脂聚物，多聚物组成的组的有机纳米颗粒；选自由白蛋白，纤维素，壳聚糖，藻酸盐，明胶，聚-ε-己内酯(PCL)，羟乙基淀粉(HES；MEA)，聚乙醇酸酯(PGA)，聚乳酸-乙醇酸共聚物，聚丙交酯(PLA)，聚d，1-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，聚乙二醇(PEG)，N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(聚(HPMA)；PHPMA)和葡聚糖组成的组的聚合物；选自由聚醚-羟胺(PEHAM)，聚酰胺-胺(PAMAM)，聚酯胺，聚丙烯亚胺和聚丙三醇组成的组的树枝状聚合物；选自由碳纳米管，聚d，1-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)纳米纤维，聚乙二醇(PEG)纳米纤维，壳聚糖纳米纤维，聚(乙烯醇)(PVA)纳米纤维，聚丙交酯(PLA)纳米纤维，聚环氧乙烷纳米纤维和聚-ε-己内酯(PCL)纳米纤维组成的组的纳米纤维；以及选自由金纳米颗粒，金属氧化物纳米颗粒，氧化钛纳米颗粒，氧化铂纳米颗粒，超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIO-NPs)，基于金刚石的纳米颗粒和QD纳米颗粒组成的组的无机纳米颗粒。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，其也包含抗生素剂。


5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述抗生素剂选自由夫西地酸，胂凡纳明，克林霉素，氯霉素，乙胺丁醇，磷霉素，呋喃唑酮，异烟肼，林可霉素，利奈唑胺，甲硝哒唑，莫匹罗星，呋喃妥因，吡嗪酰胺，平板霉素，奎奴普丁，利福平和替硝唑组成的组，或是选自以下类的抗生素：氨基糖苷类，安沙霉素类，碳头孢烯类，碳青霉烯类，头孢菌素类，糖肽类，大环内酯类，单环-内酰胺类，青霉素类，多肽类，喹诺酮类，磺胺类和四环素类。


6.根据权利要求1所述的肽、或权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其作为药物应用。


7.根据权利要求6的应用的肽或药物组合物，其用作抗微生物药物。


8.根据权利要求7的应用的肽或药物组合物，其用作用于治疗由革兰氏阳性细菌，革兰氏阴性细菌和真菌引起的感染的抗微生物药物。


9.根据权利要求8的应用的肽或药物组合物，其中，所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)。


10.根据权利要求8的应用的肽或药物组合物，其中，所述革兰氏阴性细菌为大肠杆菌(Escherichiacoli)。


11.根据权利要求8的应用的肽或药物组合物，其中，所述真菌为白色念珠菌(Candidaalbicans)。


12.包含序列SEQIDNO：1的肽，或包含含有序列SEQIDNO：1的肽和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物，所述肽或药物组合物在癌症的治疗中应用。


13.根据权利要求12的应用的肽或药物组合物，其中所述癌症选自由乳癌，针对抗-HER2疗法有抗性的乳癌，乳腺癌，乳腺腺癌，胃癌，胃腺癌，结肠癌，结肠腺癌，胰癌，胰腺癌，肾细胞癌，肾透明细胞癌，卵巢癌，卵巢腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，肺癌，肺腺痛，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛利亚·多洛雷丝·雷亚尔加西亚，卡罗琳娜·劳塞利塞加拉，因马库拉达·加西亚罗夫莱斯，玛利亚·贝尼托哈尔东，艾达·罗夫莱斯福特，
申请(专利权)人：巴伦西亚大学，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES