包含FP激动剂和β-阻断剂的青光眼的治疗剂制造技术

本申请发现了青光眼的有效疗法并作为药物提供。本发明专利技术的组合产品，特别是4‑{(3S,5aR,6R,7R,8aS)‑6‑[(1E,3R)‑4‑(2,5‑二氟苯氧基)‑3‑羟基‑1‑丁烯‑1‑基]‑7‑羟基八氢‑2H‑环戊二烯并[b]氧杂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含FP激动剂和β-阻断剂的青光眼的治疗剂
在一个实施方案中，本专利技术涉及一种青光眼治疗剂，其包含FP激动剂作为活性成分，所述FP激动剂适于与β-受体阻断剂组合给药，其中所述FP激动剂为下式代表的化合物：其中所有符号的含义与下文描述的含义相同。
技术介绍
青光眼是一种眼部疾病，其特征在于视觉功能障碍，导致短暂或永久性视野缺损，并降低了视敏度。由于房水循环的紊乱，导致房水积聚，并且眼内压持续增加，导致视神经受压。在青光眼的治疗中，降低眼内压是有效的，例如，进行药物治疗(滴眼剂、内用药物和输液治疗)，激光治疗和外科手术治疗以降低眼内压。在本专利技术中用作活性成分的FP激动剂已知是用作预防和/或治疗眼部疾病等的药剂的药物(参见专利文献1)。其中，4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯被称为Sepetaprost(国际通用名称)(在下文中有时缩写为化合物A)，其作为青光眼的治疗剂的开发正在进行中。在青光眼的治疗策略中，通常联合使用具有不同降眼内压机制的药物，例如，可商购的Xalacom(注册商标)组合滴眼剂(拉坦前列素-马来酸噻吗洛尔组合)、Tapcom(注册商标)组合滴眼剂(他氟前列腺素-马来酸噻吗洛尔组合)等。另一方面，专利文献1将化合物A描述为实施例16(25)，并且在描述补充和/或增强化合物A等对青光眼的预防和/或治疗作用的其他药物的实例时，提到了β-阻断剂。引用列表专利文献1：WO2011/013651专利技术概述技术问题本专利技术的目的是找到用于青光眼的有效疗法并提供药物。解决技术问题的方案本专利技术人进行了深入研究以实现该目的，结果发现，可以通过FP激动剂和β-阻断剂的组合(在下文中，有时缩写为本专利技术的组合)来实现该目的。本专利技术提供例如以下实施方案。实施方案包括：[1]用于治疗青光眼或高眼压症的药物，其包含作为活性成分的FP激动剂，所述FP激动剂适于与β-受体阻断剂或其药学上可接受的盐组合给药，其中所述FP激动剂为4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯；[2]根据上述[1]所述的药剂，其中，所述β-阻断剂为噻吗洛尔(timolol)、卡替洛尔(carteolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、倍他洛尔(betaxolol)、尼普地洛(nipradilol)或苯呋洛尔(befunolol)。[3]根据[1]或[2]所述的药剂，其中，所述β-阻断剂为噻吗洛尔。[4]根据上述[1]至[3]中任一项所述的药剂，其中，所述β-阻断剂或其药学上可接受的盐与4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯分别给药或同时给药；[5]用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物，其包含以组合的方式给药的4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯和β-阻断剂或其药学上可接受的盐；[6]根据上述[5]所述的药物组合物，其中，所述β-阻断剂为噻吗洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、倍他洛尔、尼普地洛或苯呋洛尔；[7]根据上述[5]或[6]所述的药物组合物，其中，所述β-阻断剂为噻吗洛尔。[8]根据以上[5]至[7]中任一项所述的药物组合物，其为滴眼剂或眼用软膏剂；[9]根据权利要求[5]至[8]中任一项所述的药物组合物，其为复合药剂(compoundingagent)；[10]一种治疗青光眼或高眼压症的方法，该方法包括向需要治疗青光眼或高眼压症的患者以组合的方式分别或同时给药有效量的4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯和β-阻断剂或其药学上可接受的盐；[11]一种治疗青光眼或高眼压症的方法，该方法包括向需要治疗青光眼或高眼压症的患者给药有效量的4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯，该方法还包括给药有效量的β-阻断剂或其药学上可接受的盐；[12]4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯，其用于与β-阻断剂或其药学上可接受的盐以组合的方式治疗青光眼或高眼压症；[13]4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯在制备用于治疗青光眼或高眼压症的药物中的用途，所述药物适于与β-阻断剂或其药学上可接受的盐以组合的方式给药；等等。专利技术效果本专利技术的组合可用作治疗青光眼的药剂，由于与单一给药每种药物相比，所述组合增强了眼内压降低作用并且具有维持眼内压降作用的效果。具体实施方式(1)FP激动剂在一个实施方案中，作为在本专利技术的组合中使用的FP激动剂，提到了由WO2011/013651中描述的以下结构式所表示的4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯：进一步地，FP激动剂的另一实施方案为WO2011/013651中所述的通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药：其中所有符号均具有与WO2011/013651中所述相同的含义。除非另有说明，在本专利技术中包括所有异构体。例如，烷基包括直链和支链烷基。此外，在双键、环、稠环处的几何异构体(E形、Z形、顺式、反式)、由于存在不对称碳原子而导致的旋光异构体等(R和S构型，α和β构型，对映异构体，非对映异构体)、具有光学活性的光学活性物质(D型，L型、d型、l型)、来自色谱分离的极性物质(高极性物质，低极性物质)、平衡化合物、旋转异构体、它们任何比例的混合物以及外消旋混合物都包括在本专利技术中。另外，通过互变异构得到的所有异构体也包括在本专利技术中。...

【技术保护点】
1.用于治疗青光眼或高眼压症的药剂，其包含作为活性成分的FP激动剂，所述FP激动剂适于与β-阻断剂或其药学上可接受的盐组合给药，其中，/n所述FP激动剂为4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171221 JP 2017-2445731.用于治疗青光眼或高眼压症的药剂，其包含作为活性成分的FP激动剂，所述FP激动剂适于与β-阻断剂或其药学上可接受的盐组合给药，其中，
所述FP激动剂为4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯。


2.根据权利要求1所述的药剂，其中，所述β-阻断剂为噻吗洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、倍他洛尔、尼普地洛或苯呋洛尔。


3.根据权利要求1或2所述的药剂，其中，所述β-阻断剂为噻吗洛尔。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，所述β-阻断剂或其药学上可接受的盐与4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯分别给药或同时给药。


5.用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物，其包含以组合的方式给药的4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂-3-基}丁酸2-丙基酯和β-阻断剂或其药学上可接受的盐。


6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述β-阻断剂为噻吗洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、倍他洛尔、尼普地洛或苯呋洛尔。


7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中，所述β-阻断剂是噻...

【专利技术属性】
技术研发人员：山根晋作，中山仁志，长井一史，守行和美，辛川知弘，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP