一种艾日布林中间体ER806047的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种如式(b)所示的艾日布林中间体ER806047的合成方法，以1,2‑O‑异亚丙基‑α‑D‑葡糖醛酸‑6,3‑内酯作为原料，经一步氧化还原反应脱羟基合成所述艾日布林中间体ER806047。本发明专利技术合成方法具有反应路线短，产率高，操作简便，成本低，适合工业化生产等优点。本发明专利技术所述艾日布林中间体ER806047结构为：

【技术实现步骤摘要】
一种艾日布林中间体ER806047的合成方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种艾日布林中间体ER806047的合成方法。
技术介绍
艾日布林作为一种抗癌药，此化合物可以由三个片段通过一系列的化学反应组装而成，其关键的一个片段就是ER806067(CAS：871348-24-2)。此片段合成的一个前导化合物为ER806047。目前已有的专利或者文献(WO2005/118565A1)在合成ER806067过程中：存在操作繁琐、收率低、三废较多、反应稳定性较差等缺点，以致生产风险性较大、成本高，不适用于工业生产。其中专利文献(WO2005/118565A1)所记载的方法是以化合物a为原料，先合成中间体化合物a1，然后再合成化合物b，其合成过程如路线(B)所示：该方法采用反应步骤更长的两步反应，且第一步反应中使用的磺酰氯有明显的、难以避免的缺陷：1.反应中将产生有毒废气二氧化硫；2.在后处理过程中会产生大量的废水；3.此外，后处理难以完全除去含硫的副产物，导致在Pd/C脱氯过程中催化剂中毒，以致反应难以进行或者需要明显增加Pd/C使用量，增加反应的风险，导致成本高甚至难以实现工业化。
技术实现思路
为了克服现有技术的上述缺陷，本专利技术首次提供了一种新型的关于艾日布林中间体ER806047的工业化合成方法。本专利技术的合成方法以1,2-O-异亚丙基-α-D-葡糖醛酸-6,3-内酯作为原料，经过一步反应合成艾日布林中间体ER806047。本专利技术具有反应稳定性高，操作简捷，经济环保，产率高(约80％)，适合工业化生产等优点。本专利技术提出了一种如式(b)所示的艾日布林中间体ER806047的合成方法，其合成过程如路线(A)所示，本专利技术所述的艾日布林中间体ER806047的合成方法，具体步骤如下：在有机溶剂中，在碱和催化剂的作用下，式a化合物1,2-O-异亚丙基-α-D-葡糖醛酸-6,3-内酯与还原剂发生氧化还原反应，得到式b化合物。此步骤中，所述有机溶剂为本领域常用非质子性溶剂，选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF等中的一种或多种；优选地，为1,2-二氯乙烷。此步骤中，所述碱为有机碱，选自DBU、DABCO、吡啶、咪唑、三乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶。此步骤中，所述催化剂为卤素单质；优选地，为碘单质。此步骤中，所述还原剂为三苯基膦。此步骤中，所述式a化合物、还原剂、催化剂、碱的摩尔比为1：(1～10)：(0.1～5)：(0.3～10)；优选地，为1：(1～2.5)：(0.1～2.5)：(0.3～5)；进一步优选地，为1：1.5：0.5：1。此步骤中，所述氧化还原反应的温度为20～140℃；优选地，为80℃。此步骤中，所述氧化还原反应的时间为1-16h；优选地，为3-16h；进一步优选地，为11h。此步骤中，所述反应稳定性高，操作简单，反应收率高，风险性小。本专利技术得到所述式b化合物前还包括纯化步骤，将氧化还原反应后得到的式b化合物粗品，进行纯化步骤，得到所述式b化合物。其中，所述纯化的具体步骤为式b化合物粗品经过快速柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯)即可以得到式b化合物。本专利技术还提到了由上述方法制备得到的艾日布林中间体ER806047。同时本专利技术也对此氧化还原反应的机理进行了阐述，所述氧化还原反应的机理如下所示：首先，在碱吡啶的作用下，化合物a中的羟基与三苯基膦在碘的催化作用下，生成中间态a1和吡啶的盐，紧接着中间态a1脱去三苯基氧膦生成中间态a2，然后中间态a2在碘负离子的进攻下生成中间态a3，并生成单质碘，中间态a3与中间态a3’在溶剂中能够相互转换，然后在第一步生成的吡啶的盐的作用下生成化合物b。本专利技术区别于现有技术或最主要的创新点为：本专利技术采用三苯基膦作为还原剂一步合成的方法，与现有的合成方法相比有显著的优势：(1)本专利技术采用三苯基膦作为还原剂进行反应，能够避免诸如磺酸氯、Pd/C的使用所带来的操作繁琐、风险性大、废水多、成本高等问题；(2)采用三苯基膦作为还原剂进行反应，能够避免因使用磺酸氯产生的含硫副产物而使下一步反应中的催化剂Pd/C中毒，进而影响下一步反应。本专利技术减少了反应步骤、避免了催化剂中毒的风险、减少了三废产生，明显降低了成本。在一具体实施方式中，所述式(b)的艾日布林中间体ER806047的工业化合成路线如下所示：本专利技术的有益效果在于，本专利技术反应时间短，处理时间也短，操作简捷，废液可以循环套用，收率高，生产成本低，非常适用于工业化规模生产。说明书中用到简称对应全称对应表Entry缩写全称1DCM二氯甲烷2THF四氢呋喃3Pyr吡啶4PPh3三苯基膦5I2碘6Pd/C钯/碳7DBU1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯8DABCO1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷具体实施方式结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明。实施本专利技术的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。实施例1化合物b的合成：方案1：氮气保护下，于100L反应釜中加入1，2-二氯乙烷(72L，12V)，吡啶(2.19kg，27.75mol)，三苯基膦(10.92kg，42.63mol)，升温回流蒸出溶剂12L，然后降温到25℃，再加入1,2-O-异亚丙基-α-D-葡糖醛酸-6,3-内酯(6kg，27.75mol)，I2(3.52kg，13.88mol)，升温回流反应11小时，HPLC或TLC检测，反应结束。降温到25℃，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液(18L，3V)，静置分液，水相用1，2-二氯乙烷(6L，1V)萃取两次，合并有机相，减压浓缩到2V(12L)，快速柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，得到式b化合物(4.44kg，22.2mol)。1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d6)δppm1.36(s,3H)1.52(s,3H)2.66-2.80(m,2H)4.84(dd,J＝10.39,3.55Hz,2H)4.96-5.06(m,1H)5.98(d,J＝3.67Hz,1H)。此方案通过一步反应合成式b化合物，收率高(80％)，而且操作流程简变，反应安全性高，并且此步骤的后处理过程中产生的废溶剂(包括1，2-二氯乙烷和石油醚以及乙酸乙酯)可以回收利用，产生的三废较少，相比于现有专利文献中记载的方法，本专利技术优势明显，适合于工业化生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾日布林中间体ER806047的合成方法，其特征在于，所述的艾日布林中间体ER806047如式b所示，其合成过程如下路线(A)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种艾日布林中间体ER806047的合成方法，其特征在于，所述的艾日布林中间体ER806047如式b所示，其合成过程如下路线(A)所示，



具体步骤如下：
在有机溶剂中，在催化剂和碱的作用下，式a化合物1,2-O-异亚丙基-α-D-葡糖醛酸-6,3-内酯与还原试剂发生氧化还原反应，得到式b化合物。


2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂为三苯基膦。


3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为卤素单质。


4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为非质子性溶剂，选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF中的一种或多种。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王甜甜，刘文，应永铖，
申请(专利权)人：上海茂晟康慧科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31