一种利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种如式(d)所示的利伐沙班中间体5

【技术实现步骤摘要】
一种利伐沙班中间体5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸的合成方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，涉及一种利伐沙班中间体5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸的合成方法。

技术介绍

[0002]利伐沙班(CAS：366789
‑
02
‑
8，商品名为拜瑞妥)作为著名的可以口服的新型抗凝血药物，由德国拜耳与美国强生共同研发而成的，分别于2008年9月和10月在加拿大与欧盟上市，2011年7月在美国批准上市，目前在已经包括中国在内的29个国家批准上市，市场需求广阔；而5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸(CAS：24065
‑
33
‑
6)是合成利伐沙班的一个关键中间体。
[0003]目前在合成5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸过程中，已有不少的相关专利或者文献。以(CN106146457A，RSCAdvancs2014,4(26),13430
‑
13433)为例，这些路线都是以2
‑
氯噻吩为起始原料来合成5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸，或多或少都存在诸如工艺稳定性差、操作繁琐、收率低、三废较多、环境污染严重以及产生不可控的杂质等缺点，以致生产风险性较大、成本高，不适用于工业生产。
[0004]具体来说：学术文献(RSCAdvancs2014,4(26),13430<br/>‑
13433)所记载的方法是以化合物2
‑
氯噻吩为原料，经过强碱拔氢，然后插碳，酸化一锅法来合成5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸，其合成过程如路线(B)所示：
[0005][0006]而专利文献(CN106146457A)所记载的方法是以化合物2
‑
氯噻吩为原料，经过傅克反应上三氯乙酰基，然后再水解酸化得到化合物5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸，其合成过程如路线(C)所示：
[0007][0008]以上两种合成方法具有以下明显的缺陷：路线(B)：1.该步骤反应中使用了LDA，成本比较高，而且反应条件比较苛刻，要求无水无氧和低温，反应体积数比较大，产能受限；2.该步骤所使用的溶剂无法回收套用，而且量比较大，明显增加了三废的处理难度、处理量和处理成本。路线(C)：该路线中傅克反应中使用三氯化铝作为路易斯酸，而且三氯乙酰氯是强酸性，反应选择性差，会生成多个同分异构体，副反应无法控制，不利于后面的处理纯化，
从而影响最终产品的质量。

技术实现思路

[0009]为了解决现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种新型的关于利伐沙班中间体5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸的工业化合成方法。本专利技术的合成方法以式a化合物作为原料，依次经过氯代、甲酰化和氧化反应合成利伐沙班中间体5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸。本专利技术具有工艺稳定性高，操作简捷，经济环保，适合工业化生产等优点。
[0010]本专利技术提供了一种利伐沙班中间体5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸的合成方法，其合成过程如路线(A)所示，
[0011][0012]本专利技术所述的利伐沙班中间体5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸的合成方法，具体步骤如下：
[0013]步骤1)、在第一溶剂中，在氯代试剂的作用下，式a化合物与氯代试剂发生氯代反应，得到式b化合物；
[0014]步骤2)、在第二溶剂中，在甲酰化试剂的作用下，步骤1)得到的式b化合物发生甲酰化反应，得到式c化合物；
[0015]步骤3)、在第三溶剂中，在氧化剂的作用下，步骤2)得到的式c化合物发生氧化反应，得到式d化合物。
[0016]步骤1)中，所述氯代试剂为次氯酸钠，亚氯酸钠，NCS，盐酸，TCCA，双氧水，氯气，三氯氧磷，氯化亚砜，磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，草酰氯等中的一种或多种；优选地，为磺酰氯。
[0017]步骤1)中，所述第一溶剂为二氯甲烷，1,2
‑
二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环，丙酮，乙腈等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
[0018]步骤1)中，所述式a化合物、氯代试剂的摩尔比为1：(1
‑
5)；优选地，为1：1.1。
[0019]步骤1)中，所述第一溶剂与式a化合物的体积比为(1
‑
10):1；优选地，为5:1。
[0020]步骤1)中，所述氯代反应的温度为
‑
10～60℃；优选地，为25℃。
[0021]步骤1)中，所述氯代反应的时间为1
‑
36h；优选地，为2h。
[0022]步骤1)优选在氮气保护下进行。
[0023]步骤2)中，所述第二溶剂为二氯甲烷，1,2
‑
二氯乙烷，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈等中的一种或多种；优选地，为1,2
‑
二氯乙烷。
[0024]步骤2)中，所述甲酰化试剂为DMF，磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，草酰氯，三氯氧磷，氯化亚砜等中的一种或多种；优选地，为DMF和草酰氯混合体系，进一步的，两者的摩尔比为1:1。
[0025]步骤2)中，所述式b化合物、甲酰化试剂的摩尔比为1：(1
‑
10)；优选地，为1：2.5。
[0026]步骤2)中，所述第二溶剂与式b化合物的体积比为(1
‑
10)：1；优选地，为3：1。
[0027]步骤2)中，所述甲酰化反应的温度为0
‑
110℃；优选地，为80℃。
[0028]步骤2)中，所述甲酰化反应的时间为1
‑
24h；优选地，为8h。
[0029]步骤3)中，所述第三溶剂为甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1,2
‑
二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环，乙酸乙酯，乙腈，DMF，DMSO，水等中的一种或多种；优选地，为水与DMSO混合体系，进一步的，两者的体积比为1：2。
[0030]步骤3)中，所述氧化剂为次氯酸钠，亚氯酸钠，氯酸钠，双氧水，Jone试剂，高锰酸钾，高碘酸钠，TEMPO，4
‑
羟基
‑
TEMPO，4
‑
乙酰氨基
‑
TEMPO等中的一种或多种；优选地，为次氯酸钠。
[0031]步骤3)中，所述式c化合物、氧化剂的摩尔比为1：(1
‑
15)；优选地，为1：5。
[0032]步骤3)中，所述第三溶剂与式c化合物的体积比为(1
‑
15)：1；优选地，为9：1。
[0033]步骤3)中，所述氧化反应的温度为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利伐沙班中间体5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸的合成方法，其特征在于，所述的利伐沙班中间体5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸的合成过程如下路线(A)所示，具体步骤如下：步骤1)、在第一溶剂中，在氯代试剂的作用下，式a化合物与氯代试剂发生氯代反应，得到式b化合物；步骤2)、在第二溶剂中，在甲酰化试剂的作用下，所述步骤1)得到的式b化合物发生甲酰化反应，得到式c化合物；步骤3)、在第三溶剂中，在氧化剂的作用下，所述步骤2)得到的式c化合物发生氧化反应，得到式d化合物。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述氯代试剂为次氯酸钠，亚氯酸钠，NCS，盐酸，TCCA，双氧水，氯气，三氯氧磷，氯化亚砜，磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，草酰氯中的一种或多种；和/或，所述第一溶剂为二氯甲烷，1，2
‑
二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环，丙酮，乙腈中的一种或多种。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述式a化合物、氯代试剂的摩尔比为1：(1
‑
5)；和/或，所述第一溶剂与式a化合物的体积比为(1
‑
10)：1。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述氯代反应的温度为
‑
10～60℃；和/或，所述氯代反应的时间为1
‑
36h。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述甲酰化试剂为DMF，磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，草酰氯，三氯氧磷，氯化亚砜中的一种或多种；...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜雪峰，王甜甜，
申请(专利权)人：上海茂晟康慧科技有限公司，
类型：发明
国别省市：