普罗布考单琥珀酸酯的多晶型制造技术

本发明专利技术涉及普罗布考单琥珀酸酯的新型固体存在形态。更具体而言，本发明专利技术涉及普罗布考单琥珀酸酯的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、无定形状态，其制备方法、形成条件及含有这些固体存在形态的组合物。多晶型现象直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。因此，对药物晶型的控制与考察是非常必要的。

Polymorphs of probucol MONOSUCCINATE

【技术实现步骤摘要】
普罗布考单琥珀酸酯的多晶型
本专利技术涉及普罗布考单琥珀酸酯的新型固体存在形态。具体涉及普罗布考单琥珀酸酯的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、无定形状态，其制备方法、形成条件及含有这些固体存在形态的组合物。
技术介绍
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，而氧自由基的产生对动脉粥样硬化的发展有重要作用。普罗布考能降低冠状血管成形术后的再狭窄，但因能引起心电图Q-T间期延长等一系列不良反应，以及口服生物利用度低等原因撤出美国市场。研究人员对普罗布考的结构进行修饰，发现普罗布考单琥珀酸酯。其除具有类似于普罗布考的抗氧化和降低LDL胆固醇水平的作用外，它还能阻断血管内膜内皮细胞的信号传导，继而抑制抑制单细胞化学引诱剂蛋白-1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)、血管细胞粘附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-1，VCAM-1)和其他炎症因子的生成。MCP-1、VCAM-1等是能使炎症细胞募集到内皮细胞表面，触发慢性炎症反应过程，这也是最终导致动脉粥样硬化形成的主要原因之一。与普罗布考相比，普罗布考单琥珀酸酯比母体化合物具有更好的水溶性和细胞穿透性，降脂作用和抗氧活性显著，可同时降低LDL-C和总胆固醇水平。已知的专利文献，阿特罗吉尼克斯公司申请的200480006265.7，广州市元通医药科技有限公司申请的200610117784.1，四川大学、广州市元通医药科技有限公司申请的200910059730.8，均是介绍普罗布考单琥珀酸酯或其类似物的制备工艺方法。专利中或只描述制备得到一种白色固体，并未对普罗布考单琥珀酸酯具体具有的固体形态或固体混合物做明确公开说明。
技术实现思路
本专利技术人发现普罗布考单琥珀酸酯的多种新型固体存在形态，具体包括普罗布考单琥珀酸酯的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、无定形及含有这些固体存在形态的组合物。并用X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、吸湿性分析(DVS)、红外光谱(IR)、拉曼光谱(Raman)及偏光照片等，进行表征。根据本专利技术的一个方面，提供所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I，其通过由Cu-Kα放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱(PXRD)来表征，该图谱在6.015°，8.997°，12.277°，13.474°，14.150°，14.994°，17.453°，18.010°，21.046°，21.737°，25.918°，27.122°，28.338°，30.197°，31.150°，33.308°，33.625°，34.045°，36.650°，37.266°的2θ角处具有特征峰，其中，每个峰具有±0.200°的误差幅度。所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I通过红外光谱(IR)来表征，该光谱显示出3639.88cm-1，2963.39cm-1，2681.54cm-1，2587.65cm-1，1763.97cm-1，1723.71cm-1，1570.04cm-1，1482.97cm-1，1425.03cm-1，1359.76cm-1，1345.57cm-1，1309.88cm-1，1255.75cm-1，1232.79cm-1，1185.32cm-1，1150.60cm-1，1132.67cm-1，1103.11cm-1，987.09cm-1，929.10cm-1，888.88cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I通过拉曼光谱(Raman)来表征，该光谱显示出3163.59cm-1，2970.20cm-1，2929.34cm-1，1572.06cm-1，1467.64cm-1，1442.12cm-1，1414.28cm-1，1268.10cm-1，1205.45cm-1，1142.80cm-1，927.02cm-1，903.81cm-1，880.61cm-1，811.00cm-1，726.86cm-1，657.88cm-1，550.45cm-1位置的吸收峰，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I，其形态为白色粉末，熔融前无转晶行为。进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该晶型I表现出在160.98℃下发生吸热，其中，该温度具有±1℃的误差幅度。根据本专利技术的一个方面，提供所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的制备方法，所述制备方法选自如下方法之一：(1)挥发结晶：准备普罗布考单琥珀酸酯固体，加入溶剂，混匀，溶解；0～65℃下，优选15～30℃或40～65℃下缓慢挥发至干，收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I；或(2)混悬结晶：取普罗布考单琥珀酸酯固体，在0～65℃条件下与溶剂搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10～30min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I；液体部分在真空中将溶剂挥干析出固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I；或(3)反溶剂结晶：取装有对普罗布考单琥珀酸酯溶解度很高的溶剂的小号玻璃瓶，将普罗布考单琥珀酸酯固体溶解在其中，随后，取装有对普罗布考单琥珀酸酯高度不溶的反溶剂的大号玻璃瓶，采用大瓶套小瓶的方式，将小号玻璃瓶放入大号玻璃瓶中，大号玻璃瓶密封，室温静置3天以上，使不良溶剂不断挥入溶液中，使沉淀析出，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。其中，方法(1)中，优选地，所述缓慢挥发的挥发时间在24h以上。方法(1)中，优选地，所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，甲乙酮，乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，甲苯，甲基异丁基酮，三氯甲烷，二氯甲烷，乙酸异丙酯，石油醚，异戊醇，正庚烷，硝基甲烷和水中的一种或两种以上的混合物；优选选自甲乙酮、硝基甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲醇和正庚烷中的一种或两种以上的混合物；当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定；更优选地，当挥发温度为15～30℃时，所述溶剂为甲乙酮和硝基甲烷的混合物；优选体积比为1:1的甲乙酮和硝基甲烷的混合物；更优选地，当挥发温度为40～65℃时，所述溶剂选自三氯甲烷和乙腈的混合物、甲醇和正庚烷的混合物；更优选地，所述溶剂选自三氯甲烷和乙腈体积比1:1的混合物、甲醇和正庚烷体积比1:1的混合物。方法(2)中，优选地，所述溶剂选自水、乙腈、正己烷、正庚烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物；优选自乙腈、正己烷、正庚烷、石油醚、甲醇与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、异丙醇与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂。更优选地，当混悬温度为10～30℃时，所述溶剂选自乙腈和石油醚中的一种或两种；更优选地，当混悬温度为40～65℃时，所述溶剂选自乙腈、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或两种以上。当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定，但可以选用体积比为1:1的混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.普罗布考单琥珀酸酯的晶型I，其特征在于：通过由Cu-Kα放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱来表征，该图谱在6.015°，8.997°，12.277°，13.474°，14.150°，14.994°，17.453°，18.010°，21.046°，21.737°，25.918°，27.122°，28.338°，30.197°，31.150°，33.308°，33.625°，34.045°，36.650°，37.266°的2θ角处具有特征峰，其中，每个峰具有±0.200°的误差幅度。/n

【技术特征摘要】
1.普罗布考单琥珀酸酯的晶型I，其特征在于：通过由Cu-Kα放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱来表征，该图谱在6.015°，8.997°，12.277°，13.474°，14.150°，14.994°，17.453°，18.010°，21.046°，21.737°，25.918°，27.122°，28.338°，30.197°，31.150°，33.308°，33.625°，34.045°，36.650°，37.266°的2θ角处具有特征峰，其中，每个峰具有±0.200°的误差幅度。


2.如权利要求1所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I，其特征在于：通过红外光谱来表征，该光谱显示出3639.88cm-1，2963.39cm-1，2681.54cm-1，2587.65cm-1，1763.97cm-1，1723.71cm-1，1570.04cm-1，1482.97cm-1，1425.03cm-1，1359.76cm-1，1345.57cm-1，1309.88cm-1，1255.75cm-1，1232.79cm-1，1185.32cm-1，1150.60cm-1，1132.67cm-1，1103.11cm-1，987.09cm-1，929.10cm-1，888.88cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。


3.如权利要求1所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I，其特征在于：通过拉曼光谱来表征，该光谱显示出3163.59cm-1，2970.20cm-1，2929.34cm-1，1572.06cm-1，1467.64cm-1，1442.12cm-1，1414.28cm-1，1268.10cm-1，1205.45cm-1，1142.80cm-1，927.02cm-1，903.81cm-1，880.61cm-1，811.00cm-1，726.86cm-1，657.88cm-1，550.45cm-1位置的吸收峰，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。


4.权利要求1～3中任一项所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的制备方法，其特征在于，选自如下方法之一：
(1)挥发结晶：
准备普罗布考单琥珀酸酯固体，加入溶剂，混匀，溶解；0～65℃下，优选15～30℃或40～65℃下缓慢挥发至干，收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I；或
(2)混悬结晶：
取普罗布考单琥珀酸酯固体，在0～65℃条件下与溶剂搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10～30min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I；液体部分在真空中将溶剂挥干析出固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I；或
(3)反溶剂结晶：
取装有对普罗布考单琥珀酸酯溶解度很高的溶剂的小号玻璃瓶，将普罗布考单琥珀酸酯固体溶解在其中，随后，取装有对普罗布考单琥珀酸酯高度不溶的反溶剂的大号玻璃瓶，采用大瓶套小瓶的方式，将小号玻璃瓶放入大号玻璃瓶中，大号玻璃瓶密封，室温静置3天以上，使不良溶剂不断挥入溶液中，使沉淀析出，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。


5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
方法(1)中，所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，甲乙酮，乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，甲苯，甲基异丁基酮，三氯甲烷，二氯甲烷，乙酸异丙酯，石油醚，异戊醇，正庚烷，硝基甲烷和水中的一种或两种以上的混合物；优选选自甲乙酮、硝基甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲醇和正庚烷中的一种或两种以上的混合物；
更优选地，当挥发温度为15～30℃时，所述溶剂为甲乙酮和硝基甲烷的混合物；
更优选地，当挥发温度为40～65℃时，所述溶剂选自三氯甲烷和乙腈的混合物、甲醇和正庚烷的混合物；
方法(2)中，所述溶剂选自水、乙腈、正己烷、正庚烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物；优选自乙腈、正己烷、正庚烷、石油醚、甲醇与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、异丙醇与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂；
更优选地，当混悬温度为10～30℃时，所述溶剂选自乙腈和石油醚中的一种或两种；
更优选地，当混悬温度为40～65℃时，所述溶剂选自乙腈、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或两种以上；
方法(3)中，所述溶剂和反溶剂的组合为三氯甲烷和正己烷的组合。


6.普罗布考单琥珀酸酯的晶型II，其特征在于：通过由Cu-Kα放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱来表征，该图谱在4.996°，7.430°，9.896°，14.877°，16.938°，17.340°，19.001°，22.364°，24.921°，27.426°，35.048°，37.505°，37.725°的2θ角处具有特征峰，其中，每个峰具有±0.200°的误差幅度。


7.如权利要求6所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II，其特征在于：通过红外光谱来表征，该光谱显示出3638.06cm-1，2966.72cm-1，2873.77cm-1，2674.28cm-1，1755.00cm-1，1712.44cm-1，1569.90cm-1，1482.18cm-1，1425.05cm-1，1364.44cm-1，1312.57cm-1，1290.82cm-1，1261.66cm-1，1235.70cm-1，1189.56cm-1，1158.49cm-1，1103.26cm-1，986.72cm-1，954.50cm-1，886.39cm-1，770.71cm-1，724.19cm-1，642.73cm-1，599.83cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。


8.如权利要求6所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II，其特征在于：通过拉曼光谱来表征，该光谱显示出3162.99cm-1，2967.64cm-1，2917.97cm-1，1577.02cm-1，1467.88cm-1，1443.37cm-1，1407.73cm-1，1267.40cm-1，1196.12cm-1，1133.75cm-1，935.51cm-1，884.28cm-1，839.73cm-1，808.54cm-1，723.90cm-1，643.71cm-1，561.29cm-1，523.42cm-1位置的吸收峰，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。


9.权利要求6～8中任一项所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II的制备方法，其特征在于，选自如下方法之一：
(1)从热的浓溶液中冷却结晶
取普罗布考单琥珀酸酯固体，加入溶剂，混匀，溶解；加热至60℃，直到完全溶解；然后放入4℃冰箱待晶体析出，过滤，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型II；或
(2)挥发结晶
取普罗布考单琥珀酸酯晶型I固体，加入溶剂，混匀，在15～30℃的条件下挥干，收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯晶型II。


10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
方法(1)中，所述溶剂为乙腈；
方法(2)中，所述溶剂为甲醇。


11.普罗布考单琥珀酸酯的晶型III，其特征在于：通过由Cu-Kα放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱来表征，该图谱在8.249°，9.796°，11.019°，12.757°，14.326°，14.685°，15.984°，16.501°，16.981°，17.916°，18.414°，18.623°，19.177°，19.615°，20.718°，22.194°，23.835°，24.868°，28.459°，28.785°，34.664°的2θ角处具有特征峰，其中，每个峰具有±0.200°的误差幅度。


12.如权利要求11所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III，其特征在于：通过红外光谱来表征，该光谱显示出3620.12cm-1，2962.28cm-1，2687.64cm-1，1753.47cm-1，1723.43cm-1，1572.47cm-1，1483.15cm-1，1469.51cm-1，1425.25cm-1，1366.88cm-1，1310.96cm-1，1262.35cm-1，1233.87cm-1，1189.14cm-1，1156.59cm-1，1100.92cm-1，1062.13cm-1，1025.69cm-1，986.77cm-1，928.96cm-1，886.62cm-1，844.70cm-1，810.65，771.65cm-1，725.69cm-1，642.07cm-1，619.21cm-1，598.80cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。


13.如权利要求11所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III，其特征在于：通过拉曼光谱来表征，该光谱显示出3163.94cm-1，2964.87cm-1，2920.30cm-1，1572.12cm-1，1458.47cm-1，1409.44cm-1，1277.97cm-1，1199.97cm-1，1135.35cm-1，930.34cm-1，881.31cm-1，838.97cm-1，810.00cm-1，726.28cm-1，640.64cm-1，549.28cm-1，529.22cm-1位置的吸收峰，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。


14.权利要求11～13中任一项所述的普罗布考单琥珀酸酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王冠茹，李亚平，王瑶，顾王文，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31