作为LRRK2抑制剂的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有作为LRRK2抑制剂的功效的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物及一种包含其的用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LRRK2抑制剂的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物
本专利技术涉及一种具有作为LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)抑制剂的功效的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物及一种包含其的用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物。
技术介绍
LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)是富亮氨酸重复激酶家族的成员。它由2,527个种间高度保守的氨基酸组成。LRRK2同时具有GTP水解酶(GTPase)和丝氨酸-苏氨酸激酶活性的双重功能。据报道，LRRK2在与帕金森氏病发病机理有关的大脑皮层、黑质、纹状体、海马体、小脑的多巴胺神经元中高度表达。在一项尸检中，已观察到LRRK2在称为路易小体的异常蛋白质聚集物中表达，其会在帕金森氏病患者中产生特定的多巴胺神经元。此外，已经证实，激酶活性增强的LRRK2突变(功能获得突变)与迟发性常染色体显性帕金森氏病的发生密切相关。因此，众所周知，LRRK2的过度活跃对帕金森氏病的发生和发展具有重要作用。尤其，当正常LRRK2在神经元中过表达时，会导致凋亡诱导。LRRK2衍生细胞的这些生理变化被证实与帕金森氏病患者神经元细胞死亡过程中的细胞非常相似。LRRK2的异常活性与帕金森氏病的发生和发展具有高度的临床关系。LRRK2活性的调节预计将有利于控制作为帕金森氏病最重要的病理学证据的神经元凋亡和神经细胞炎性反应。同时，目前接受帕金森病药物治疗的患者中，有40％的患者出现了运动波动。此外，由于在一定时间段(例如发病后的4至6年)后发生抗药性，患有运动波动的患者的比率每年以10％增加。因此，需要开发一种新型的小分子药物，其能够口服给药并提供可接受的安全性。
技术实现思路
技术问题因此，作为研究的结果，本专利技术人已经开发并合成了新型的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物，用以选择性地抑制LRRK2。已经证实，所述衍生物对LRRK2具有优异的抑制活性，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的之一是提供对LRRK2活性具有优异的抑制作用的新型化合物。本专利技术的另一个目的是提供一种用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物，其包含所述化合物作为活性成分。问题的解决方案本专利技术的一个方面提供了一种化合物，所述化合物选自下式1表示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和异构体：[式1]在上式中，X为CH或N；R1为氢、卤素、或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基；R2是C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4至7元杂环烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C6-10芳基；其中，所述4至7元杂环烷基可以被C1-4烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基、未取代的或被C1-4烷基取代的4至7元杂环烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基或氧杂环丁烷基取代，和，所述杂环烷基包含至少一个选自N、O和S的原子，R3为氢、卤素或C1-4烷基；R4为未取代的或被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基或C1-6烷基；和R5为卤素或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。本专利技术的另一方面提供了一种用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物，其包含所述化合物作为活性成分。专利技术的有益效果根据本专利技术的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物对LRRK2的选择性抑制活性表现优异，可用作预防或治疗包括帕金森氏病在内的脑退行性疾病的药物。实施专利技术的最佳方式在下文中，将参考实施例详细描述本专利技术。实施例不限于下面公开的内容。相反，只要不改变本专利技术的要旨，以以各种形式对它们进行修改。在本说明书中，当一个部分被称为“包含”一种成分时，除非另外指出，否则意味着可以进一步包括其他成分而不是排除其他成分。在本说明书中，卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。一个实施方案提供了一种化合物，其选自下式1所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和异构体。[式1]在上式中，X为CH或N；R1为氢、卤素、或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基；R2是C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4至7元杂环烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C6-10芳基；其中，所述4至7元杂环烷基可以被C1-4烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基、未取代的或被C1-4烷基取代的4至7元杂环烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基或氧杂环丁烷基取代，和，所述杂环烷基包含至少一个选自N、O和S的原子，R3为氢、卤素或C1-4烷基；R4为未取代的或被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基或C1-6烷基；和R5为卤素或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。根据一个实施方案，R1为氢、卤素、三氟C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。根据一个实施方案，R4为三氟C1-4烷基、C1-4烷基或C3-6环烷基。根据一个实施方案，R5为卤素、三氟C1-4烷基或C1-4烷基。根据一个实施方案，R2为C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、4至7元杂环烷基或被F或Cl取代的C6-10芳基，其中所述4至7元杂环烷基被C1-4烷基、三氟C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基、未取代的或被C1-4烷基取代的4至7元杂环烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基或氧杂环丁烷基取代，和，所述杂环烷基包含至少一个选自N和O的原子。根据一个实施方案，R2可以选自以下取代基：在上述取代基中，表示连接位点。根据一个实施方案，所述式1所示的化合物可以选自以下化合物：1)N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，2)5-氯-N-(1-异丙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，3)5-氯-N-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，4)5-氯-7-甲基-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，5)5-氯-N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，6)5-氯-N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，7)5-氯-N-(3-氯-1-异丙基-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其选自下式1所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和异构体：/n[式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171205 US 62/594,7731.一种化合物，其选自下式1所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和异构体：
[式1]



在上式中，
X为CH或N；
R1为氢、卤素、或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R2是C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4至7元杂环烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C6-10芳基；
其中，所述4至7元杂环烷基可以被C1-4烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基、未取代的或被C1-4烷基取代的4至7元杂环烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基或氧杂环丁烷基取代，和，
所述杂环烷基包含至少一个选自N、O和S的原子，
R3为氢、卤素或C1-4烷基；
R4为未取代的或被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基或C1-6烷基；和
R5为卤素或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢、卤素、三氟C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4为三氟C1-4烷基、C1-4烷基或C3-6环烷基。


4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为卤素、三氟C1-4烷基或C1-4烷基。


5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、4至7元杂环烷基或被F或Cl取代的C6-10芳基，
其中，所述4至7元杂环烷基可以被C1-4烷基、三氟C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基、未取代的或被C1-4烷基取代的4至7元杂环烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基或氧杂环丁烷基取代，和
所述杂环烷基包含至少一个选自N和O的原子。


6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R2选自以下取代基：



在上述取代基中，表示连接位点。


7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式1所示的化合物选自以下化合物：
1)N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
2)5-氯-N-(1-异丙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
3)5-氯-N-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
4)5-氯-7-甲基-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
5)5-氯-N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
6)5-氯-N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
7)5-氯-N-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
8)5-氯-N-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
9)5-氯-N-(1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
10)5-氯-N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
11)N-(1-丁基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
12)5-氯-N-(3-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
13)5-氯-N-(3-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
14)5-氯-N-(3-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
15)5-氯-N-(3-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
16)5-氯-N-(5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
17)5-氯-N-(3-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
18)5-氯-N-(3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
19)5-氯-N-(3-氯-1-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
20)5-氯-N-(3-氯-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
21)5-氯-N-(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
22)5-氯-N-(5-氯-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
23)1-(4-(5-氯-4-(5-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮
24)(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮，
25)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
26)1-(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮
27)5-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
28)5-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
29)5-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：金重虎，崔长植，朴颂恩，金华实，丁东植，高钟声，金世源，李载揆，
申请(专利权)人：奥斯考泰克公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR