包含腺苷衍生物的用于预防或治疗视网膜疾病或视神经疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗视网膜疾病或视神经疾病的药物组合物、口服剂及滴眼剂，其包含由化学式1表示的化合物或其药用盐作为有效成分。该药物组合物、口服剂及滴眼剂可以预防或治疗视网膜疾病或视神经疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含腺苷衍生物的用于预防或治疗视网膜疾病或视神经疾病的药物组合物
本专利技术是涉及一种包含腺苷衍生物的用于预防或治疗视网膜疾病(Retinaldisease)或视神经疾病(Opticnervedisease)的组合物。
技术介绍
腺苷(adenosine)是一种通过特殊的细胞膜受体来执行多种生理学功能的物质，而存在于细胞外的腺苷在多种生理学体系中起到神经递质的作用，主要起到对特定器官的过度活动进行补偿的作用以及保护身体免受压力的有害效应的作用(Jacobson,K.A.etal,J.Med.Chem.,35,407-422,1992)。这些作用是基于细胞内和细胞外的三磷酸腺苷(ATP)分解生成的腺苷的欲减少细胞的能量需求和增加氧供应的一部分负反馈循环(negativefeedbackloop)来实现的。腺苷在维持重要器官(比如脑、心脏和肾脏)的内环境稳定中起重要作用。例如，当从外部将腺苷激动剂给药至脑部时，已证实具有神经保护作用，并且发现其也与疼痛、认知、运动或睡眠相关。迄今，通过药理学研究和分子克隆研究揭示了两种类型的腺苷受体，即P1受体和P2受体。对于P1受体而言，腺苷作为底物发挥作用，而对于P2受体而言，三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、尿苷三磷酸(UTP)和尿苷二磷酸(UDP)作为底物发挥作用，从而发挥生理活性。其中，已确认了P1受体具有四个不同亚型的腺苷受体，且可以根据对配体的亲和力、体内分布、作用途径将其分成A1、A2和A3，其中可将A2进一步分成A2A和A2B。这些腺苷受体是G蛋白-偶合受体(G-protein-coupledreceptor)家族的一类，已经使用多种选择性配体揭示了腺苷A1、A2A和A2B受体的药理学特性。但就A3受体而言，其是在1992年首次发现的(Zhou,Q.Y,etal,Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.,89，7432-7436,1992)，而目前进行着大量为确认该受体的病理生理学功能的研究。腺苷A1和A2受体激动剂，大多数是腺苷的衍生物，已经在应用于降血压剂、精神病治疗药、心律失常治疗药、脂类代谢抑制剂(糖尿病治疗药)和神经保护剂方面进行了大量研究。另一方面，A1和A2受体的拮抗剂为黄嘌呤(xanthine)衍生物或多个二环化合物稠合的形式，其被开发为平喘药、抗抑郁药、心律不齐治疗药、肾脏保护剂、帕金森病治疗药和智力增强剂等。尽管进行了广泛的研究，但是目前也只开发出了少数市售产品，包括用于治疗室上性心动过速(supraventriculartachycardia)的腺苷本身、以及腺苷转运抑制剂双嘧达莫(dipyridamole)，其中，双嘧达莫为用于预防心脏手术后的血液凝固的华法林(Warfarin)的辅助剂。商业化发展进程这样缓慢的原因是由于腺苷受体的分布遍及全身，因此受体被激活时会伴随多种药理作用，简言之，是由于不存在能够只激活期望组织的腺苷受体的化合物。在腺苷受体中，与众所周知的腺苷A1和A2相比，腺苷A3受体是最近才发现的，因此其被阐明的功能并不多，而为了开发腺苷A3受体的选择性受体调节剂正进行着大量的研究。目前，为了腺苷A3受体的药理学研究使用三种放射标记配体，即[125I]ABA(N6-(4-氨基-3-[125I]碘苄基)-腺苷(N6-(4-amino-3-[125I]iodobenzyl)-adenosine))、[125I]APNEA(N6-2-(4-氨基-3-[125I]碘苯基)-乙基腺苷(N6-2-(4-amino-3-[125I]iodobenzyl)-ethyladenosine))、或[125I]AB-MECA(N6-(4-氨基-3-[125I]碘苄基)-腺苷-5’-N-甲基甲酰胺(N6-(4-amino-3-[125I]iodobenzyl)-adenosine-5’-N-methylcarboxamide))。通过利用放射标记配体的药理学研究发现，当在中国仓鼠卵巢(ChineseHamsterOvary，CHO)细胞中表达腺苷A3受体时，A3受体具有抑制由ATP生成环化一磷酸腺苷(cAMP)的腺苷酸环化酶(adenylylcyclase)的作用，并且，当由激动剂激活A3受体时，证实了A3受体可激活鸟苷三磷酸-依赖性磷脂酶C(Guanosinetriphosphate-dependentphospholipaseC)的现象，其中该酶为一种将脑中的磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)分解成肌醇三磷酸(inositolphosphate)和二酰甘油(DAG)的酶(Ramkumar,V.etal,J.Biol.Chem.,268,168871-168890,1993；Abbracchio,M.P.etal,Mol.Pharmacol.,48,1038-1045,1995)。这些发现显示了在脑缺血(brainischemia)中，可能存在基于A3受体激活作用的反应途径的可能性，其理由在于该第二信使系统可意味着脑缺血中的神经损伤的反应途径。并且，已知A3受体激动剂可抑制炎症介质TNF-α(肿瘤坏死因子)的释放，还抑制同为炎症介质的MIP-1α、白细胞介素-12(interleukin-12)和干扰素-γ(interferon-γ)的生成，同时不仅具有对于脑疾病(如癫痫)的保护效果，还对心脏具有保护效果。另一方面，腺苷A3受体的失活会引起炎症诱导因子(如从肥大细胞释放的组胺)的释放，起到使支气管收缩的作用，并会在免疫细胞引起细胞凋亡(apoptosis)。因此，腺苷A3拮抗剂具有可被开发为抗炎剂和平喘药的可能性。因此，如果能开发出具有药理选择性的化合物，可使得开发出用于治疗包括哮喘、炎症、脑缺血、心脏疾病、癌症等多种疾病的药物成为可能。目前所研究开发出的物质中，代表性的人类腺苷A3激动剂为核苷系列的N6-(3-碘苄基)-5’-(N-甲基氨基甲酰基)-腺苷(N6-(3-iodobenzyl)-5’-(N-methylcarbamoyl)-adenosine；IB-MECA)和N6-(3-碘苄基)-2-氯-5’-(N-甲基氨基甲酰基)-腺苷(N6-(3-iodobenzyl)-2-chloro-5’-(N-methylcarbamoyl)-adenosine；CI-IB-MECA)，与对于腺苷A1和A2受体的亲和力和选择性相比，其对腺苷A3受体显示出更高的亲和力和选择性。另一方面，显示出高亲和力的和选择性的腺苷A3受体拮抗剂大部分不是核苷骨架，而是非-嘌呤系(nonpurine)的二环化合物(bicycliccompound)，对此有人指出过：其虽然在人类受体中显示出高活性，但对于鼠的A3受体的活性较弱或几乎没有活性，因此存在无法进行开发可临床适用药物所必须的动物实验的缺点(Baraldi,P.G.etal,Curr.Med.Chem.,12,1319-1329,2005)。然而，与非-嘌呤系二环化合物相比，核苷系的化合物显示出与种间关系无关的高亲和力和选择性，具有易于进行动物实验的优点，据此开发出新药的可能本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物，其包含由化学式1表示的化合物或其药用盐作为有效成分：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 KR 10-2017-01615451.一种用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物，其包含由化学式1表示的化合物或其药用盐作为有效成分：
[化学式1]



所述化学式1中，A是O或S；
R是a)未取代或者独立地或选择性地被1个或2个以上的C6～C10的芳基取代的直链或支链的C1～C5的烷基，b)未取代或者独立地或选择性地被氟、氯、溴、或直链或支链的C1～C4的烷氧基中的1个或2个以上取代的苄基，或者c)被羟基羰基取代的苄基；
Y是H或卤素元素。


2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物，其特征在于，所述视网膜疾病是糖尿病性视网膜病变或者年龄相关性黄斑病变。


3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物，其特征在于，由所述化学式1表示的化合物是由下述化学式2表示的化合物，
[化学式2]





4.一种用于预防或治疗视网膜疾病的口服剂，其包含由化学式1表示的化合物或其药用盐：
[化学式1]



所述化学式1中，A是O或S；
R是a)未取代或者独立地或选择性地被1个或2个以上的C6～C10的芳基取代的直链或支链的C1～C5的烷基，b)未取代或者独立地或选择性地被氟、氯、溴、或直链或支链的C1～C4的烷氧基中的1个或2个以上取代的苄基，或者c)被羟基羰基取代的苄基；
Y是H或卤素元素。


5.根据权利要求4所述的用于预防或治疗视网膜疾病的口服剂，其特征在于，所述视网膜疾病是糖尿病性视网膜病变或者年龄相关性黄斑病变。


6.根据权利要求4所述的用于预防或治疗视网膜疾病的口服剂，其特征在于，所述口服剂还包含赋形剂，其为选自甲基纤维素、二甲基亚砜、聚乙二醇及蒸馏水中的一个以上。


7.根据权利要求6所述的用于预防或治疗视网膜疾病的口服剂，其特征在于，所述赋形剂包含0.5wt％甲基纤维素。


8.根据权利要求4所述的用于预防或治疗视网膜疾病的口服剂，其特征在于，由所述化学式1表示的化合物或其药用盐以粉末状态填充于胶囊内。


9.根据权利要求4所述的用于预防或治疗视网膜疾病的口服剂，其特征在于，由所述化学式1表示的化合物是由化学式2表示的化合物，
[化学式2]





10.一种用于预防或治疗视网膜疾病的滴眼剂，其包含由化学式1表示的化合物或其药用盐：
[化学式1]



所述化学式1中，A是O或S；
R是a)未取代或者独立地或选择性地被1个或2个以上的C6～C10的芳基取代的直链或支链的C1～C5的烷基，b)未取代或者独立地或选择性地被氟、氯、溴、或直链或支链的C1～C4的烷氧基中的1个或2个以上取代的苄基，或者c)被羟基羰基取代的苄基；
Y是H或卤素元素。


11.根据权利要求10所述的用于预防或治疗视网膜疾病的滴眼剂，其特征在于，所述视网膜疾病是糖尿病性视网膜病变或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁在郁，金知英，李赫雨，朴钟宇，刘美罗，李智允，朴宝美，
申请(专利权)人：未来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR