一种医用水凝胶、其成套原料及应用制造技术

本发明专利技术涉及一种医用水凝胶、其成套原料及应用。该医用水凝胶由第一溶液与第二溶液在中性条件下共混后原位成胶而得，第一溶液含有的第一组分为N‑羟基丁二酰亚胺戊二酸酯改性的聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物，第二溶液含有的第二组分由多聚赖氨酸、氨基改性的聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物构成。该成套原料由第一组分和第二组分构成。本发明专利技术的凝胶适用于玻璃体替代凝胶、眼表封闭胶、眼底封闭胶等组织工程应用。

【技术实现步骤摘要】
一种医用水凝胶、其成套原料及应用
本专利技术涉及一种医用水凝胶，该医用水凝胶的成套原料以及应用，属于组织工程材料领域。
技术介绍
据申请人了解，水凝胶作为一种组织工程材料，在医学上用途广泛，涉及防粘连材料、止血材料、骨缺损修复填充支架、组织粘合剂、缓释药物载体、抗菌防感染敷料等众多应用。聚乙二醇(PEG)因生物相容性好，分子量可调，分子量分布窄，原料批次间稳定性好，在商业化的生物材料中占据有一席之地。PEG末端带羟基，通过化学反应，可较方便的对PEG端基进行改性，如羧基、氨基、巯基、甲基等。另一方面，随着微创手术概念的深入人心，在减少患者伤害的基础上，可注射水凝胶技术因操作方便，对患者伤害小，方兴未艾。市售的PEG类水凝胶产品有(Baxter公司用于血管封堵的医疗器械产品)，(ConfulentSurgical公司用于脑脊液封堵的医疗器械产品)，Sealant(OcularTherapeutix公司用于白内障手术后角膜切口封堵的医疗器械产品)和(赛克赛斯用于脑脊液封堵的产品)等。上述产品的成胶基理均为N-羟基丁二酰亚胺修饰的PEG衍生物(PEG-NHS)(亲核组分)与带有氨基的亲电组分通过酰胺键进行交联。除了其他上市产品的亲核和亲电组分均为单一组分，这样产品的性状就大大受限。为N-羟基丁二酰亚胺-戊二酸酯修饰的PEG(PEG-SG)与氨基修饰的PEG(PEG-NH2)交联成胶，由于双组分均以PEG为主体，凝胶溶胀率很高，会压迫到周围组织，且因为溶胀，凝胶的力学性能很快丧失。为PEG-SG和三赖氨酸(Tri-Lysis)混合交联构成的凝胶，因Tri-Lysis为小分子，氨基密度较低，中性条件下与PEG-SG反应较慢，故产品在使用过程中为弱碱性条件，以加速成胶的速度，这种弱碱性对正常的人体组织会有一定的刺激和伤害，易引发炎症反应。Sealant构成与类似，存在相同的问题。为PEG-SG与亲电组分(三赖氨酸Tri-Lysis和聚乙烯亚胺(PEI))混合形成的凝胶，其亲电组分由Tri-Lysis和PEI构成，Tri-Lysis可以减少凝胶的溶胀，PEI可以增加成胶的速度，但PEI本身毒性较高，且分子结构不易控制，虽然已被批准为医疗器械，但应用时仍需注意用量和位置。申请号CN201210366777.0、申请公布号CN102911493A的专利技术专利申请，以及专利号CN201610168941.5、授权公告号CN105778124B的专利技术专利，它们均涉及到亲核组分为PEG-SG，亲电组分为Tri-Lysis和PEI的组合，其缺点已在上面提及；除此之外，无论是Tri-Lysis还是其他低聚肽(氨基酸残基个数为2-6)，受其氨基密度的影响，必须与PEI等高密度亲电组分配合才能在较短时间内成胶。申请号CN201710098705.5、申请公布号CN106693048A的专利技术专利申请中，采用PEG-SCM(N-羟基丁二酰亚胺-羧甲基酯修饰的PEG)和氨基大分子(含有ε-PL)混合交联形成的凝胶，但PEG-SCM水解速率很快(半衰期小于1分钟)，限制了临床应用。公布号US20120071865A1的美国专利申请中，采用包含PEG-SG和Tri-Lysis组分，亲核与亲电组分均为单一组分，性能可调性受限，且需要通过引入弱碱性缓冲环境来加速交联时间。因此，以上各凝胶组合不能满足不同某些物理性能如凝胶溶胀和收缩的要求，有必要进行改进。综上，现有的以PEG为主体的亲核、亲电交联水凝胶，在溶胀程度、交联时间、反应条件无法全面调节，只能退而求其次，为满足其中某项性能而牺牲掉其他的性能。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：针对上述现有技术存在的问题，提出一种医用水凝胶的成套原料，采用该成套原料制备出的医用水凝胶制剂能够在中性条件下原位成胶，且溶胀/收缩性能可调、交联时间可调。同时，还提出相应的凝胶制剂、以及应用。本专利技术解决其技术问题的技术方案如下：一种医用水凝胶的成套原料，由第一组分和第二组分构成，其特征是，所述第一组分为N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯改性的聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物，所述第二组分由多聚赖氨酸、氨基改性的聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物构成。上述成套原料中，亲电组分的成分由多聚赖氨酸、氨基改性的聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物共同构成，其中，多聚赖氨酸作为高密度交联剂，氨基改性的聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物作为低密度交联剂。经研究验证，采用这样的成套原料，通过调节高密度交联剂及低密度交联剂的组成比例，结合对亲电组分与亲核组分比例的调节，可调控凝胶的空间网状结构，从而调控水凝胶的溶胀/收缩，弹性模量等一系列物理性能；同时，因为高、低密度亲电交联剂与亲核组分成键的速率不同，可通过调节高、低密度交联剂的比例来调整交联形成凝胶的时间。如此，可制备一系列溶胀/收缩行为可控，成胶时间可调节的水凝胶。本专利技术进一步完善的技术方案如下：优选地，所述第一组分为2～8臂的N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物，其分子量为1900～100000。采用该优选方案，可进一步明确第一组分N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的臂数和分子量。优选地，所述第二组分由聚合度为8～50的多聚赖氨酸、2～8臂的氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物构成；其中，所述氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的分子量为1900～100000。采用该优选方案，可进一步明确第二组分中多聚赖氨酸的聚合度、氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的臂数和分子量。更优选地，所述第一组分为4～6臂或4臂的N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物；或者，所述第一组分的分子量为5000～50000或20000；所述多聚赖氨酸的聚合度为15～35或25～30；或者，所述氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的臂数为4～6臂或4臂；或者，所述氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的分子量为3000～50000或5000～20000。采用该优选方案，可进一步优化第一组分的臂数和分子量；进一步优化第二组分中多聚赖氨酸的聚合度、氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的臂数和分子量。优选地，第二组分中，所述多聚赖氨酸与氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的质量比为1:49～1.05:1～49:1。采用该优选方案，可进一步优化第二组分的具体组成比例。在用于玻璃体、眼表或眼底封闭胶用途时，当质量比为1:49～1.05:1时，由成套原料制得的凝胶制剂更适合用作玻璃体，当质量比为1.05:1～49:1时，由成套原料制得的凝胶制剂更适合用作眼表或眼底封闭胶。优选地，所述聚氧化乙烯衍生物包括聚氧化丙烯，氧化乙烯与氧化丙烯共聚物。采用该优选方案，可进一步明确具体的聚氧化乙烯衍生物。本专利技术还提供：一种医用水凝胶，其特征是，由前文所述医用水凝胶的成套原料经以下步骤配制获得：N1、将第一组分溶于生理盐水或中性缓冲液中以形成第一溶液，将第二组分溶于生理盐水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医用水凝胶的成套原料，由第一组分和第二组分构成，其特征是，所述第一组分为N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯改性的聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物，所述第二组分由多聚赖氨酸、氨基改性的聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物构成。/n

【技术特征摘要】
1.一种医用水凝胶的成套原料，由第一组分和第二组分构成，其特征是，所述第一组分为N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯改性的聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物，所述第二组分由多聚赖氨酸、氨基改性的聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物构成。


2.根据权利要求1所述的成套原料，其特征是，所述第一组分为2～8臂的N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物，其分子量为1900～100000。


3.根据权利要求2所述的成套原料，其特征是，所述第二组分由聚合度为8～50的多聚赖氨酸、2～8臂的氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物构成；其中，所述氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的分子量为1900～100000。


4.根据权利要求3所述的成套原料，其特征是，所述第一组分为4～6臂或4臂的N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物；或者，所述第一组分的分子量为5000～50000或20000；
所述多聚赖氨酸的聚合度为15～35或25～30；或者，所述氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的臂数为4～6臂或4臂；或者，所述氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的分子量为3000～50000或5000～20000。


5.根据权利要求1所述的成套原料，其特征是，第二组分中，所述多聚赖氨酸与氨基改性聚乙二醇或聚氧化乙烯衍生物的质量比为1:49～1.05:1～49:1。


6.根据权利要求1所述的成套原料，其特征是，所述聚氧化乙烯衍生物包括聚氧化丙烯，氧化乙烯与氧化丙烯共聚物。


7.一种医用水凝胶，其特征是，由权利要求1至6任一项所述医用水凝胶的成套原料经以下步骤配制获得：
N1、将第一组分溶于生理盐水或中性缓冲液中以形成第一溶液，将第二组分溶于生理盐水或中性缓冲液中以形成第二溶液；
N2、将第一溶液与第二溶液共混；在第一溶液与第二溶液的混合溶液中，所述N-羟基丁二酰亚胺基团与氨基基团的摩尔比为1:10～10:1；
N3、所述混合溶液随时间推移固化成胶，即得医用...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹彬，周明君，万文倩，朱健，
申请(专利权)人：江苏地韵医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32