一种新型可载药微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种新型可载药微球及其制备方法，所述制备方法是先将聚乙烯醇水溶液与羟基磷灰石微粒预混合，然后加入浓盐酸作为催化剂，再加入交联剂戊二醛得到反应液，预反应3秒‑30秒后，在预反应液凝结前将预反应液滴加到包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯的混合油相中，在50℃‑60℃下油浴搅拌反应至少3小时，然后对反应后的混合物进行过滤、洗涤、干燥，即得可载药微球。本发明专利技术所述方法有利于批量生产，且所述方法制备得到的可载药微球具有较高的载药量和包封率，缓释效果好，而且羟基磷灰石微粒在聚合反应后嵌入聚乙烯醇中，使得可载药微球具有一定显影功能。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种新型可载药微球及其制备方法
本专利技术涉及一种可载药微球及其制备方法。
技术介绍
微球，在医疗上可作为载药载体，或作为介入栓塞材料，常见的载药微球材料有聚乙烯醇微球、明胶微球、海藻酸钠微球、聚乳酸微球、白蛋白微球等等。比如肝癌是临床治疗上可采用介入的方法进行治疗，介入的材料为栓塞微球。微球有两方面作用：第一，微球在肿瘤靶血管中阻塞血管，阻断了肿瘤细胞的营养来源。第二，微球能够载药，释放的药物可以起到遏制肿瘤生长的作用。专利名称为《一种聚乙烯醇/羟基磷灰石复合微球的制备方法》(申请号CN201710584555.9)，是在加入戊二醛交联后，又加入碱性溶液调整pH使得羟基磷灰石原位沉积，形成白色固态产物，再进行离心、洗涤、自然干燥得到PVA/HA复合微球，微球的扫描电镜照片如图1所示，微球大小尺寸不一致，表面粗糙。微球500倍的显微镜照片如图2所示，微球呈半透明状且在X射线照射下无显影效果。现有技术中，微球的制备方法一般有反相悬浮聚合法、静电喷雾法、乳化交联法、相分离法、溶剂蒸发法、单乳液法，现有技术中所述的方法逐一介绍如下。反相悬浮聚合法是采用油相作为连续相，水相作为分散相，在水相中加入一定量的催化剂和水溶性引发剂，油相中加入表面活性剂。水相中的聚乙烯醇与加入的水溶性引发剂之间发生交联，形成固化的交联产物。静电喷雾法为：在静电喷雾过程中对高分子溶液施加高电压，高分子溶液在静电场的作用下带电并且在喷丝头尖端形成半球面状液滴。当电场强度到了临界值，溶液从尖端喷射，低浓度的高分子溶液分子链由于缠结度低，在电场和表面张力的共同作用下形成微球。乳化交联法是采用连续搅拌等方法往稳定乳液中加入交联剂，由于交联剂中的活性基团(醛基)可以和高分子材料的氨基或醇基发生缩合反应，交联制得微球。相分离法是在药物与聚合物载体的混合溶液中加入非溶剂物质或无机盐作为凝聚剂，从而降低聚合物的溶解度，聚合物便在混合溶液中析出，并包裹在药物表面。经一系列方法使保护层固化，则可得到高包封率的微球。溶剂蒸发法是从乳液液滴中除去分散相挥发溶剂以制备微球并且可以将微球的粒径控制在纳米范围内。常见的溶剂蒸发法是根据聚合物与药物的性质制备成O/W、W/O、W/O/W等单乳化与复乳化的乳液体系。形成稳定的乳液体系后，采用升温、连续搅拌等方法使有机溶剂扩散进入连续相和空气的界面蒸发，经过滤、清洗、干燥等一系列操作得到了载药微球。单乳液法也叫单乳法，即水相包油相体系，是将聚合物和药物共同溶解或混悬在有机溶剂中，然后与不相溶的水相乳化形成O/W型乳液。当有机溶剂挥发后，聚合物包载药物固化后形成所需的载药微球。一般包载不溶于水的药物。上述现有技术的方法中，静电喷雾法不适用于对温度敏感、不耐热的蛋白质多肽类微球，同时也难以控制微球颗粒的粒径大小。乳化交联法在微球的制备过程中时耗较长，易受环境影响不适用于微球的大量制备，并且交联剂存在一定毒性。相分离法在制备过程中需要使用大量有机溶剂，但这些溶剂最终难从微球中除去而带来一定毒性，故此该法容易受外加凝聚剂和溶剂残留的影响。溶剂蒸发法受温度影响，如果温度过低将延长微球形成的时间同时降低包封率；温度过高时则会使药物包埋效果不理想，微球骨架的控释能力差，同时微球的突释剧烈，微球粒径会变大。现有技术中存在诸多问题，如制备的微球粒径不可调节，生产过程复杂易受环境影响不便于批量生产，存在对温度敏感的药物的包载限制，显影效果不好，微球载药率不高，缓释效果不理想等等。因此，目前微球主要存在生产工艺复杂不稳定，载药量不高问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种栓塞效果好、载药量较高、药物释放效果好、且生物相容性良好的新型可载药微球。同时，本专利技术还提供一种生产效率高、便于工业化应用的可载药微球的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种新型可载药微球的制备方法，所述方法包含以下步骤：(1)将聚乙烯醇(PVA)的水溶液与羟基磷灰石(HA)微粒混合均匀；(2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸，然后再加入戊二醛，得到反应液，预反应3秒-30秒后，在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中，在50℃-60℃下油浴搅拌反应；所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯；(3)收集步骤(2)反应后的混合物进行过滤、洗涤、干燥，即得可载药微球。本专利技术所述新型可载药微球的制备方法中，采用液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯的混合液为油相，采用聚乙烯醇(PVA)的水溶液与羟基磷灰石(HA)微粒混合作为水相，在水相中加入一定的浓盐酸作为催化剂，然后再加入戊二醛作为交联剂进行预反应，这里控制预反应时间为3秒-30秒，是因为如果预反应时间太长，会影响粒径控制。预交联后将反应液滴加到所述油相中，在特定温度下油浴搅拌继续反应。上述过程中，聚乙烯醇与戊二醛之间发生交联反应，它们的交联是羟基与醛基的醇醛缩合反应，在酸性条件下，一个羟基与一个醛基反应生成半缩醛，半缩醛再与一个羟基脱水缩合生成醚。由于聚乙烯醇分子含有大量的羟基，故二者容易形成固化的交联产物，性能稳定。本专利技术所述新型可载药微球的制备方法中，先将聚乙烯醇加入一定量水形成聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒进行混合，其中聚乙烯醇与水的质量比为0.2：100-10：100，羟基磷灰石微粒具有巨大的比表面积、多孔结构、高表面活性等特点，可使药物从内部孔道缓慢释放。当羟基磷灰石微粒在溶液中时，其表面的羟基在某时刻出现空缺，Ca2+裸露形成吸附位点，可与药物分子中的羟基、羧基等官能团结合，从而可以有效提高载药微球的载药量和包封率。当然作为可选择方式，羟基磷灰石微粒可以采用纳米级别的羟基磷灰石，也可以采用微米级别的羟基磷灰石。作为本专利技术所述新型可载药微球的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1：1-10：1。本专利技术中，聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比对于微球的包封率、缓释效果等有直接的影响，本专利技术人经过反复试验摸索，发现当所述聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1.5:1-4:1时，最终制备所得可载药微球具有较好的包封率和缓释效果最佳。具体的聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1.5：1；或者为2：1；或者为2.5：1；或者为3：1；或者为4：1。进一步，所述步骤(2)中加入的浓盐酸与聚乙烯醇的质量比为14:100-15:100。进一步，所述步骤(2)中加入的戊二醛与聚乙烯醇的质量比为1:50-1:20。进一步，所述步骤(2)中聚乙烯醇与混合油相中液体石蜡的质量比为1:1-1:1.5。进一步，所述步骤(2)的混合油相中，液体石蜡与失水山梨糖醇脂肪酸酯的质量比为50:1-100:1。进一步，所述步骤(3)中采用冻干机或烘干机进行快速干燥，这样对于微球形成圆滑外形效果更好，提高栓塞效果。以上各物料的质量比是从上千实验中检测得出。其中随着加入的戊二醛的量越大，聚乙烯醇溶液的凝结速度越快，反应的交联速度越快。液体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型可载药微球的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：/n(1)将聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒混合均匀；/n(2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸，然后再加入戊二醛，得到反应液，预反应3秒-30秒后，在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中，在50℃-60℃下油浴搅拌反应；所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯；/n(3)收集步骤(2)反应后的混合物进行过滤、洗涤、干燥，即得可载药微球。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种新型可载药微球的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)将聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒混合均匀；
(2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸，然后再加入戊二醛，得到反应液，预反应3秒-30秒后，在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中，在50℃-60℃下油浴搅拌反应；所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯；
(3)收集步骤(2)反应后的混合物进行过滤、洗涤、干燥，即得可载药微球。


2.如权利要求1所述新型可载药微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1：1-10：1。


3.如权利要求1或2所述的新型可载药微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1.5：1-4：1。


4.如权利要求1所述的新型可载药微球的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨越雄，张超，杨阳，张阳，黄丹，刘景龄，李静，吴捷欣，
申请(专利权)人：广州中大医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44