一种类肽及其制备方法和用途技术

本公开的实施例提供一种类肽，其是式I的化合物或其可药用盐，在式I中的N‑R

【技术实现步骤摘要】
一种类肽及其制备方法和用途
本公开涉及生物医学
具体而言，本公开的实施例涉及一种类肽及其制备方法和用途。
技术介绍
上皮特异性黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule，EpCAM)是属于黏附分子家族，由肿瘤相关钙信号转导1(tumor-associatedcalciumsignaltransducer1,TACSTD1)基因编码的一个单次跨膜蛋白，参与调节细胞间细胞黏附，介导信号转导、细胞迁移、增殖和分化等功能。病理情况下，EpCAM几乎表达于所有的腺癌中，包括结直肠腺癌、胃腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、前列腺癌、胰腺癌以及干细胞癌和视网膜母细胞瘤。EpCAM通过参与β-连环蛋白依赖的Wnt级联反应激活c-myc基因、cyclinA/E等原癌基因的表达，具有致瘤作用。同时，EpCAM也是肿瘤预后的一个重要指标，如正常情况下，EpCAM在食管鳞状上皮呈阴性表达，而在食管原发鳞状细胞癌中，几乎80％的肿瘤出现EpCAM不同程度的表达，EpCAM强阳性的食管鳞癌术后复发的平均时长间隔为9个月，而EpCAM阴性、弱阳性及阳性的术后复发平均时间间隔为43个月，表明EpCAM的过表达影响食管鳞癌的预后。除此以外，乳腺癌、胃癌等EpCAM的过表达也是癌细胞转移的重要指标。癌症的靶向治疗和活体成像已经成为当今学术界、临床医学界最为热门的课题之一。传统意义上，目前临床上应用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类化疗药物，但该类药物选择性差，毒副作用大，容易引起不良反应。而抗体等蛋白类药物虽然特异性高、毒副作用小，但由于其分子质量大、结构复杂、容易引起免疫反应和产生耐药性，且其制备工艺复杂以至于价格高昂，难以为普通肿瘤患者所承受。借助实体瘤的高通透性和滞留效应(Enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR)，新型药物载体可通过被动靶向的方式将药物载带到肿瘤部位。特异性的靶向给药需要借助采用特定的识别元件，使得药物在肿瘤部位选择性地主动富集，使得药物浓度增加，渗透作用提高，从而显著提高疗效。而活体成像更是以识别元件作为主体，结合荧光、核磁等成像手段实现目的。因此识别元件是整个靶向药物以及活体成像的重中之重，其中，识别元件包括抗体、多/类肽和核酸适配体等肿瘤部位特定受体蛋白的靶向分子探针。在各种靶向分子中，适配体小分子具备了一系列特有的优势，如免疫原性低、组织渗透性好、分子量小、稳定性高、易于修饰且经济等。因此，期望开发一种与EpCAM蛋白相关的疾病的类肽分子探针，以低成本、精准高效地实现与EpCAM蛋白相关的疾病的靶向治疗、活体影像诊断和预后监测。
技术实现思路
本公开至少一实施例提供一种类肽，它是式I的化合物或其可药用盐，在式I中的N-R4、N-R3、N-R2、N-R1分别为例如，在所述类肽中，可药用盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、或者对甲苯磺酸盐。在一种实施方式中，所述类肽为式I化合物。本公开至少一实施例还提供一种类肽的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)式II化合物与固相载体树脂末端的氨基发生酰胺化反应形成酰胺键；其中，R为OH或Cl；(2)加入一亚单元通过亲核取代反应替换掉溴原子；(3)重复步骤(1)和(2)直至完成所有亚单位的合成，其中，所述亚单元投入顺序为：半胱氨酸、单保护的四亚甲基二胺、单保护的四亚甲基二胺、丙氨酸、乙醇胺、单保护的四亚甲基二胺、异丁胺，所述单保护指的是二胺中的一个氨基被氨基保护基团保护；(4)脱去侧链的氨基保护基团，将类肽从树脂上裂解下来。例如，所使用的半胱氨酸为L-半胱氨酸、D-半胱氨酸或者二者的混合物。本公开至少一实施例提供上述任一种类肽在制备用于靶向治疗与EpCAM蛋白相关的疾病的药物中的用途。在一种实施方式中，所述与EpCAM蛋白相关的疾病为腺癌。例如，所述与EpCAM蛋白相关的疾病为结直肠腺癌、胃腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、前列腺癌、胰腺癌、干细胞癌、视网膜母细胞癌或者食管原发鳞状细胞癌。本公开至少一实施例还提供一种药物组合物，该药物组合物包括：上述任一种类肽；以及药学上接受的辅料。例如，所述辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种或多种的组合。本公开至少一实施例还提供一种上述任一种药物组合物在用于成像检测或预后监测与EpCAM蛋白相关的疾病中的用途。在一种实施方式中，所述与EpCAM蛋白相关的疾病为腺癌。例如，所述与EpCAM蛋白相关的疾病为结直肠腺癌、胃腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、前列腺癌、胰腺癌、干细胞癌、视网膜母细胞癌或者食管原发鳞状细胞癌。本公开至少一实施例还提供包含上述任一种类肽的一种芯片。例如，所述类肽偶联在芯片表面。在一种实施方式中，所述芯片是微流控芯片。本公开至少一实施例还提供一种用于鉴定循环肿瘤细胞的试剂盒，包括：盒体、设置在所述盒体内的微流控芯片，以及设置在所述盒体内的荧光探针，所述荧光探针为带有荧光标记的上述类肽。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本专利技术的一些实施例，而非对本专利技术的限制。图1为利用荧光标记的带有实施例1类肽的分子探针进行细胞水平成像的结果图；以及图2为实施例1类肽与浓度为5.68nM、11.4nM、22.8nM、45.6nM和91.2nM的EpCAM蛋白结合的表面等离子体共振成像检测的结果图。具体实施方式本公开提及的各类文献和出版物在此引入作为参考。除非另外定义，本公开使用的技术术语或者科学术语应当为本专利技术所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本公开中使用的“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的要素涵盖出现在该词后面列举的要素及其等同，而不排除其他要素。本公开的亚单元(monomer)是指在固相合成类肽中加入的原料胺。本公开的亚单位(subunit)是指组成类肽的结构单元。类肽是以N-取代甘氨酸作为结构单元的多肽模拟物。相较于多肽，类肽的侧链从α-碳上转移到了N上。不同于传统的多肽只有20种氨基酸，类肽由亚单元合成法进行合成，其组成单元是由不同的胺所决定的，胺的种类成千上万，因此类肽的序列种类就极为丰富，可以针对不同的靶标开发不同的化学序列结构。并且由于类肽不被酶所识别，类肽能够有效地抵抗体内的蛋白酶解作用，这使得类肽在作为分子探针上具有更加明显的优势。基于类肽分子探针开发的药物递送系统和分子成像系统可能增强药物的稳定性，可能提高药物与肿瘤细胞、组织的相互作用，可能增加体内的循环代谢周期，因此在体内成像诊断、增强药效、克服耐药性和降低毒副作本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种类肽，其是式I化合物或其可药用盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种类肽，其是式I化合物或其可药用盐，



在式I中的N-R4、N-R3、N-R2、N-R1分别为





2.根据权利要求1所述的类肽，其中，所述可药用盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、或者对甲苯磺酸盐。


3.根据权利要求1所述的类肽，其为式I化合物。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的类肽在制备用于靶向治疗与EpCAM蛋白相关的疾病的药物中的用途。


5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述与EpCAM蛋白相关的疾病为腺癌。


6.根据权利要求4所述的用途，其中，所述与EpCAM蛋白相关的疾病为结直肠腺癌、胃腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、前列腺癌、胰腺癌、干细胞癌、视网膜母细胞癌或者食管原发鳞状细胞癌。


7.一种药物组合物，其包含：
根据权利要求1-3中任一项所述的类肽；和
药学上可接受的辅料。


8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种或多种。


9.根据权利要求7或8所述的药物组合物在用于成像检测或预后监测与EpCAM蛋白相关的疾病中的用途。


10.根据权利要求9所述的用途，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵子健，
申请(专利权)人：北京京东方技术开发有限公司，京东方科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11