一种枸橼酸西地那非口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种枸橼酸西地那非口服制剂及其制备方法，该口服制剂包括枸橼酸西地那非、黏合剂和辅料，其中黏合剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基甲基纤维素中的至少一种。与现有技术相比，本发明专利技术的枸橼酸西地那非口服制剂中，所使用的黏合剂兼有抗氧化的作用，可显著降低氧化降解产物杂质B的生成，同时可以降低杂质B在货架期内的累积，无需再额外添加抗氧剂或抗氧增效剂。此外，本发明专利技术提供的枸橼酸西地那非口服制剂，辅料用量少，处方组成较为简单，生产成本得到了显著降低。

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸西地那非口服制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种枸橼酸西地那非口服制剂及其制备方法。
技术介绍
枸橼酸西地那非是由美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration，简称FDA)于1997年3月批准的第一批5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase5，简称PDE-5)抑制剂，是治疗勃起功能障碍(erectiledysfunction，简称ED)的处方药，由美国辉瑞公司原研，商品名Viagra，剂型为片剂，规格包括0.1g、50mg和25mg。Viagra于1998年4月1日在意大利首次上市。西地那非的化学结构式如下：研究表明，西地那非可通过抑制海绵体内分解环磷酸鸟苷的PDE-5，来增强NO的释放，从而发挥其治疗作用。根据规格和(或)剂型及用法用量的不同，西地那非适用于不同的适应症。目前临床上也将其用于肺动脉高压的治疗。剂型为：片剂(规格20mg)、口崩膜剂(规格20mg)和多剂量干混悬剂(规格900mg)，用法用量为：成人20mg/次，1天3次，商品名Revatio。实验研究发现，枸橼酸西地那非易氧化产生西地那非杂质B(西地那非氮氧化物)(HPLC方法，EP9.2梯度方法，检测限：0.01％)，且该杂质在货架期内呈现缓慢增长的趋势。杂质B的化学结构式如下：EP9.2收载的原料杂质有A、B、C、D、E、F、G(收载的并不一定都会真实存在于原料及制剂中)，原研Viagra或自制制剂均存在杂质A、B、F，然而与A、F相比，由于杂质B为降解杂质，容易产生且增长相对较快，如长期服用枸橼酸西地那非制剂，存在一定安全隐患。采用直压工艺或制粒工艺制备的制剂也都存在杂质B，可知杂质B的存在与制剂工艺无关。现有技术中尚无有效的方法来减少和抑制枸橼酸西地那非中的杂质B含量。CN103908434公开了一种枸橼酸西地那非片剂，按重量百分比含有抗氧化剂0.01-0.03％、致酸剂0.3-1.0％。其中抗氧化剂为丁羟基茴香醚或叔丁基甲基苯酚，致酸剂为酒石酸或枸橼酸。一方面，抗氧化剂和致酸剂的使用导致辅料种类及用量增多，增加控制风险；另一方面，抗氧剂的毒性需要引起注意：丁羟基茴香醚具有抗雌激素样活性，且可能引起癌变；而叔丁基甲基苯酚可能会导致钙代谢失调，其终极代谢产物(BHT-Q)毒性显著增加。CN103908434未提及对杂质B的影响及相关控制策略。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题。为此，本专利技术的目的之一在于提供一种枸橼酸西地那非口服制剂，所述口服制剂可以降低杂质B在货架期内的积累。本专利技术的另一目的之一在于提供上述枸橼酸西地那非口服制剂的制备方法。根据本专利技术第一方面实施方式的枸橼酸西地那非口服制剂，包括：枸橼酸西地那非、黏合剂和辅料，所述黏合剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基甲基纤维素中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述枸橼酸西地那非占所述口服制剂的5～30wt％。根据本专利技术的一些实施方式，所述枸橼酸西地那非优选占比5～25wt％。根据本专利技术的一些实施方式，所述黏合剂占所述口服制剂的2～10wt％。该占比的黏合剂在起黏合作用的同时兼有抗氧化的作用。根据本专利技术的一些实施方式，所述辅料包括矫味剂。根据本专利技术的一些实施方式，所述矫味剂选自淀粉水解寡糖、羟糖氯、乙酰磺胺酸钾、β环糊精、甜菊素、阿司帕坦、三氯蔗糖和甜菊甙中的至少一种；优选自淀粉水解寡糖、羟糖氯和乙酰磺胺酸钾中的至少一种。淀粉水解寡糖为白色的、有流动性的多孔球形颗粒，由淀粉经控制酶水解制得，水溶性、流动性、可压性好，常规用作粘合剂，及矫味剂载体。羟糖氯甜度是蔗糖的300-1000倍，无营养价值，不引起龋齿。常规条件下非常稳定，甜度不因加热而降低，采取湿热工艺的制备手段均不会破坏其功能性。乙酰磺胺酸钾即安赛蜜，甜度为蔗糖的200～250倍。对光、湿、热均稳定，pH值适用范围广。口感好，无热量，在人体内不代谢、不吸收，是中老年人、肥胖病人、糖尿病患者理想的甜味剂。根据本专利技术的一些实施方式，由于淀粉水解寡糖的喷雾干燥制备工艺会生成多孔结构，具有一定的吸附性，矫味效果更好，因此更优选的矫味剂为淀粉水解寡糖。上述矫味剂掩味作用突出，患者顺应性好。根据本专利技术的一些实施方式，所述矫味剂占所述口服制剂的0.1～2wt％。根据本专利技术的一些实施方式，所述矫味剂优选占比0.1～1.8wt％。根据本专利技术的一些实施方式，所述矫味剂更优选占比0.12～1.75wt％。根据本专利技术的一些实施方式，所述辅料包括填充剂。填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖、微晶乳糖复配物、磷酸氢钙和硅化微晶纤维素中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述填充剂占所述口服制剂的60～90wt％。根据本专利技术的一些实施方式，所述填充剂优选占比65～85wt％，更优选占比70～85wt％。根据本专利技术的一些实施方式，所述辅料还包括崩解剂。崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲纤维素钙中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述崩解剂占所述口服制剂的2～10wt％，优选占比2～8wt％，更优选占比3～6wt％。根据本专利技术的一些实施方式，所述辅料还包括润滑剂。润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅和硬脂富马酸钠中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述润滑剂占所述口服制剂的0.5～3wt％，优选占比0.5～2wt％，更优选占比0.7～1.5wt。根据本专利技术的一些实施方式，所述口服制剂的剂型选自颗粒剂、胶囊剂或片剂。根据本专利技术第二方面实施方式的枸橼酸西地那非口服制剂的制备方法，所述制备方法为：将所述枸橼酸西地那非、黏合剂和辅料混合。根据本专利技术的一些实施方式，当口服制剂的剂型为片剂时，制备方法为：将原料与填充剂、崩解剂用30～50％乙醇黏合剂溶液湿法制粒，烘箱40-60℃干燥，采用16-24目摇摆机整粒，与润滑剂、矫味剂混合均匀后，压制成片。根据本专利技术的一些实施方式，制备方法还可以为：将原料与部分黏合剂、崩解剂、填充剂先预混5-10min，再加入剩余填充剂、崩解剂、矫味剂总混合10-30min，最后加入润滑剂混合5-10min，压制成片。根据本专利技术的一些实施方式，制备方法还可以为：将原料与部分填充剂、黏合剂、崩解剂混合均匀，经干压机压制成硬度适中的大片，过14-20目筛整粒。将制好的干颗粒与剩余填充剂和润滑剂、矫味剂混合，压制成片。片剂中，每单位制剂含有枸橼酸西地那非20～100mg。根据本专利技术实施方式的枸橼酸西地那非口服制剂，至少具有如下技术效果：与现有技术相比，本专利技术实施方式的枸橼酸西地那非口服制剂中，所使用的黏合剂兼有抗氧化的作用，可显著降低氧化降解产物杂质B的生成，同时可以降低杂质B在货架本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种枸橼酸西地那非口服制剂，其特征在于，包括：枸橼酸西地那非、黏合剂和辅料，所述黏合剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基甲基纤维素中的至少一种。/n

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸西地那非口服制剂，其特征在于，包括：枸橼酸西地那非、黏合剂和辅料，所述黏合剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基甲基纤维素中的至少一种。


2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口服制剂，其特征在于，所述枸橼酸西地那非占所述口服制剂的5～30wt％，优选占比5～25wt％；所述黏合剂占所述口服制剂的2～10wt％。


3.根据权利要求1或2所述的枸橼酸西地那非口服制剂，其特征在于，所述辅料包括占所述口服制剂0.1～2wt％的矫味剂，优选占比0.1～1.8wt％，更优选占比0.12～1.75wt％。


4.根据权利要求3所述的枸橼酸西地那非口服制剂，其特征在于，所述矫味剂选自淀粉水解寡糖、羟糖氯、乙酰磺胺酸钾、β环糊精、甜菊素、阿司帕坦、三氯蔗糖和甜菊甙中的至少一种；优选淀粉水解寡糖、羟糖氯和乙酰磺胺酸钾中的至少一种。


5.根据权利要求4所述的枸橼酸西地那非口服制剂，其特征在于，所述矫...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玮，邓琪，李翠芬，罗志波，王健松，
申请(专利权)人：广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，
类型：发明
国别省市：广东;44