用于跨粘膜吸收的组合物和方法技术

所述发明专利技术提供用于施用化合物用于跨粘膜吸收的组合物和方法。相对于口服的施用化合物，所述组合物和方法具有大量意料不到的药物代谢动力学益处。

【技术实现步骤摘要】
用于跨粘膜吸收的组合物和方法本申请是母案为中国专利技术专利申请201380039522.6的分案申请。对其它申请的交叉参考本申请要求享有来自2012年六月15日提交的美国临时申请61/660,593，2012年七月3日提交的美国临时申请61/667,774，2012年十一月12日提交的美国临时申请61/725,402，和，2013年三月15日提交的美国临时申请61/792,900的优先权。那些申请的所述公开内容通过引用被全文并入本文。
技术介绍
环苯扎林，或3-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基(ylidene))-N,N-二甲基-1-丙胺，是在1977首次被美国食品和药物管理局批准的用于所述局部起源的急性肌肉痉挛的治疗。(Katz，W.，等人，ClinicalTherapeutics10:216-228(1988))。阿米替林，或3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺，是首次被美国食品和药物管理局批准以用于所述抑郁的治疗。接下来的研究已显示，环苯扎林在纤维肌痛综合征，创伤后应激障碍(PTSD)，创伤性脑损伤(TBI)，广泛性焦虑症和抑郁的所述治疗中也是有效的。此外,环苯扎林作为用于改善所述睡眠的质量的试剂,作为睡眠加深剂，或用于治疗睡眠紊乱的有效性已经被考察。但是，尽管FDA-批准的治疗解决疼痛和情绪，但是目前没有存在FDA-批准的治疗，所述治疗解决所述紊乱的睡眠和与纤维肌痛综合征相关的疲劳。采用环苯扎林的治疗可以是具体地适用于治疗由以下导致的,由以下恶化的，或与以下相关的睡眠紊乱：纤维肌痛综合征，延长的疲劳，慢性疲劳，慢性疲劳综合征，睡眠障碍，精神性的疼痛障碍，慢性疼痛综合征(类型II)，药物的施用，自身免疫疾病，应激或焦虑，或用于治疗由以下导致的或由以下恶化的疾病：睡眠紊乱，和这种疾病的症状。参见，例如，美国专利号6,395,788和6,358,944，通过引用并入本文。除了环苯扎林的广泛的治疗性适用性，环苯扎林在口服施用之后是被缓慢地吸收入血流和应该在作用是被需要之前近似地一至两个小时被服用。如果所述作用是被更快需要的，所述患者必须等待所述作用发生，其不是用于用作睡眠辅助剂所期望的和不是患有肌肉痉挛的症状的寻求缓解的患者所期望的。部分地因为口服环苯扎林具有作用的缓慢起始，在绝望中纤维肌痛患者有时尝试通过使用处方镇静药或催眠药处理所述与纤维肌痛相关的非恢复性睡眠，镇静药或催眠药不能有效用于治疗所述与纤维肌痛相关的睡眠质量问题和可以是成瘾的。除了环苯扎林的广泛的治疗性适用性，环苯扎林经常在个体中导致疲劳，多寐，摇摇晃晃的感觉，或认知损伤，其在觉醒状态的正常时期期间不是期望的。环苯扎林也仅仅被推荐用于短期使用，因为它没有被显示在长期施用期间提供益处。部分地因为环苯扎林不是慢性治疗，在绝望中纤维肌痛患者有时尝试通过使用阿片镇痛药处理所述与纤维肌痛相关的疼痛，阿片镇痛药不能有效用于治疗纤维肌痛疼痛和可以是成瘾的。在各种配制剂中采用环苯扎林的研究，已经导致以下结论：在口服施用之后环苯扎林的缓慢和延迟的吸收导致就寝时间药物治疗的不期望的特性，所述药物治疗被图谋为在每日治疗中靶向所述睡眠脑。因此，改善的环苯扎林配制剂是期望的。专利技术概述在某些实施方案中，所述专利技术提供包括环苯扎林的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。在某些实施方案中，所述专利技术提供包括环苯扎林和碱化试剂(basifyingagent)的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。在某些实施方案中，所述专利技术提供包括阿米替林的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。在某些实施方案中，所述专利技术提供包括阿米替林和碱化试剂的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。在某些实施方案中，所述碱化试剂是选自磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，三钾磷酸盐，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，碳酸氢钙，TRIS缓冲剂，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸三钠，碳酸钾，碳酸氢钾，乙酸钾，乙酸钠，柠檬酸二钾，柠檬酸三钾和柠檬酸钠。在某些实施方案中，所述跨粘膜吸收是口服吸收。在某些实施方案中，所述组合物是适宜用于舌下施用。在进一步的实施方案中，所述组合物是选自以下的形式：舌下片剂，舌下薄膜(film)，舌下粉末，和舌下喷雾溶液。在某些实施方案中，所述组合物是适宜用于口腔的施用。在进一步的实施方案中，所述组合物是选自以下的形式：口腔的片剂，锭剂，口腔的粉末，和口腔的喷雾溶液。在某些实施方案中，所述跨粘膜吸收是鼻内吸收。在进一步的实施方案中，所述组合物是鼻的喷雾溶液的形式。在某些实施方案中，所述跨粘膜吸收是肺的吸收。在进一步的实施方案中，所述组合物是选自以下的形式：气雾化的组合物和可吸入的干燥粉末。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后10分钟具有大于或等于50±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后15分钟具有大于或等于125±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后20分钟具有大于或等于150±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后30分钟具有大于或等于300±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后45分钟具有大于或等于450±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后1小时具有大于或等于600±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2小时具有大于或等于700±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2.5(150min)小时具有大于或等于750±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3小时具有大于或等于850±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3.3小时(200min)具有大于或等于900±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3.7(220min)小时具有大于或等于950±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后4小时具有大于或等于1000±25％x10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包括环苯扎林的组合物，其中所述组合物适用于跨粘膜吸收。/n

【技术特征摘要】
20120615 US 61/660,593;20120703 US 61/667,774;20121.包括环苯扎林的组合物，其中所述组合物适用于跨粘膜吸收。


2.包括环苯扎林和碱化试剂的组合物，其中所述组合物适用于跨粘膜吸收。


3.包括阿米替林的组合物，其中所述组合物适用于跨粘膜吸收。


4.包括阿米替林和碱化试剂的组合物，其中所述组合物适用于跨粘膜吸收。


5.权利要求2和4任何一项的所述组合物，其中所述碱化试剂是选自磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，磷酸三钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·雷德曼，G·雷纳，H·布里坦，
申请(专利权)人：通尼克斯制药控股有限公司，
类型：发明
国别省市：百慕大;BM