【技术实现步骤摘要】
本申请要求2017年12月11日提交的u.s.临时专利申请62/597,284的优先权并受益，通过援引将其全部内容和公开并入本文。本申请涉及治疗或预防痴呆中或神经变性病况中的激越、精神病和/或认知衰退及其关联症状的方法，以及有关的药物组合物。特别有意义的是药物组合物，其包含单独的环苯扎林或与一种或多种胆碱酯酶抑制剂，n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂，抗抑郁药，抗焦虑试剂，抗精神病试剂，抗惊厥药或情绪稳定剂，抗淀粉样蛋白试剂或抗tau试剂组合。
技术介绍
1、环苯扎林或3-(5h-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-n,n-二甲基-1丙胺首先由美国食品药物监督管理局在1977年批准用于治疗局部来源的急性肌肉痉挛。(katz and dube,1988)。随后的研究已显示其是有效的5-ht2a和α1a拮抗剂，其通过在睡眠时间段期间血清素能-2a(5-ht2a)和α-肾上腺素能-1a(α1a)受体的拮抗作用改善纤维肌痛和神经精神病障碍中的恢复性睡眠(moldofsky et al.,2011,moldofsky et al.,2015)。
2、很低剂量的环苯扎林作为改善睡眠质量的试剂、睡眠加深剂或用于治疗睡眠失调的效用已有预先研究。很低剂量的给药方案被认为特别有用地治疗由下述引起、恶化或与其有关的睡眠失调：纤维肌痛综合征，长期疲劳，慢性疲劳，慢性疲劳综合征，睡眠障碍，精神性疼痛障碍，慢性疼痛综合征(ii型)，药物给予，自身免疫性疾病，应激或焦虑；或者用于治疗由下述引起或恶化的疾病：睡眠失调和该疾病的症状，广泛性焦虑症和创伤
3、由疾病比如阿尔茨海默氏病(ad)引起的痴呆是神经综合征，其影响全世界近4千7百万人并且病例数预期将在2050翻三倍(who 2017)。与痴呆症状有关的神经变性病况也是广泛流行的(chaves 2010；weintraub 2005；diaz-olavarrieta c.1999；williamson2016)。与血脑屏障渗透性过高和神经炎症有关的睡眠失调能够促进ad中的痴呆发展(kerner and roose 2016)和淀粉样蛋白-β沉积(macedo 2017)。恢复睡眠已显示改善淀粉样蛋白-β蛋白的清除(xie et al,2013)。
4、痴呆的行为和心理学症状(bpsd)包括激越，其是在痴呆患者中几乎56％报告占比的大类行为而在精神病中为患者的50％。bpsd也与更快速的认知衰退和日常生活活动的更高病损的有关(kar 2009)。激越与应激应答系统的活化和伴随的睡眠障碍强烈关联，它们均受通向额前皮质(pfc)的单胺能途径的神经调节影响。神经生物学证据指向在痴呆伴激越中额前皮质(pfc)5-ht2a和α1a受体异常，并且这些受体的拮抗剂已显示降低这种破坏性的激越(assal et al.,2004；esiri,1996；wang et al.,2009)。
5、虽然数种第二代抗精神病药(sgas)有效地拮抗5-ht2a和α1a受体并降低痴呆中的激越和有关症状，但所述sga类别具有高副作用负担和可以增加痴呆患者的死亡率(schneider et al.,2006,greenblatt and greenblatt 2016,gareri 2014)。激越也已知与各种神经变性病况有关(chaves 2010；weintraub 2005；diaz-olavarrieta c.1999；williamson2016)。从而，医学领域非常需要有效的治疗，其具有适于长期治疗痴呆和/或神经变性病况中的激越和有关症状的安全性特征。
6、通过援引并入本文的国际公开no.wo2013188847公开了低剂量的环苯扎林舌下配制剂(tnx-102sl)，其具有经粘膜至血液的快速吸收并且由于绕过了首过肝代谢而独特地降低长半衰期活性代谢物去甲环苯扎林的产生。在老年人群中，5mg口服剂量(ir片剂每日三次[tid])的环苯扎林并不显得导致过度倦睡或损伤认知任务的表现。
7、就寝时舌下服用的用量多至5.6mg的tnx-102sl持续12周或更长的临床研究已展示的是，tnx-102sl被纤维肌痛(fm)和创伤后应激障碍(ptsd)患者良好耐受(临床试验nct02277704，nct01903265和nct02436096)。不存在严重或出乎意料的中枢神经系统(cns)-相关性不良事件。对tnx-102sl报告的全身性不良事件与市售的环苯扎林产品标签描述的那些相符。
8、tnx-102sl包含环苯扎林，其甚至在纳摩尔浓度范围(参见wo2013188847)保留治疗上重要的生物学活性包括5-ht2a和α1a受体拮抗作用，并且具有在低剂量下的高安全和耐受性特征。本文描述的环苯扎林舌下(sl)配制剂赋予在通常吞咽困难的老年人群中的额外优势(sura et al 2012)。
技术实现思路
0、专利技术概要
1、在一个方面，本申请公开用于治疗或预防在痴呆中或在神经变性病况中的激越、精神病和/或认知衰退及其关联症状的方法。症状可以是与痴呆和/或神经变性病况有关的睡眠障碍或非睡眠障碍。方法包括向罹患在痴呆中或在神经变性病况中的激越、精神病和/或认知衰退及其关联症状或有此发展风险的受试者给予包含治疗有效量的环苯扎林和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方式中，组合物可以给予的剂量是0.1mg至30mg环苯扎林/天或0.1mg至20mg环苯扎林/天。在某些实施方式中，组合物可以给予的剂量是小于10mg环苯扎林/天或小于5mg环苯扎林/天。在优选的实施方式中，组合物可以给予的剂量是约5.6mg环苯扎林/天。在某些实施方式中，组合物可以给予的剂量是约2.8mg环苯扎林/天。组合物可以每日给予或每日给予1次。在某些实施方式中，组合物作为两个剂量单元同时各自给予2.8mg环苯扎林。在某些实施方式中，组合物作为两个剂量单元同时给予，其中在两个剂量单元中环苯扎林的组合的量是约5.6mg。
2、在某些实施方式中，方法可以还包括依次或同时给予一种或多种选自下述的试剂：胆碱酯酶抑制剂，n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，抗抑郁药，抗焦虑试剂，抗精神病试剂，抗惊厥药或情绪稳定剂，抗淀粉样蛋白试剂，和抗tau试剂。在某些实施方式中，胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，或他克林。在某些实施方式中，nmda受体拮抗剂是金刚烷胺或美金刚。在某些实施方式中，抗抑郁药是西酞普兰，氟西汀，帕罗西汀，或舍曲林。在某些实施方式中，抗焦虑试剂是劳拉西泮，奥沙西泮，或丁螺环酮。在某些实施方式中，抗精神病试剂是喹硫平，曲唑酮，丙嗪，阿立哌唑，齐拉西酮，奥氮平，或利培酮。在某些实施方式中，抗惊厥药或情绪稳定剂是卡马西平，divalproex，或右美沙芬。在某些实施方式中，抗淀粉样蛋白本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于治疗或预防痴呆和神经变性病况中的激越及其关联症状的方法，包括向有需要或有风险的受试者给予包含治疗有效量的环苯扎林和药学上可接受的载体的药物组合物。
2.用于治疗或预防痴呆和神经变性病况中的认知衰退及其关联症状的方法，包括向有需要或有风险的受试者给予包含治疗有效量的环苯扎林和药学上可接受的载体的药物组合物。
3.用于治疗或预防痴呆和神经变性病况中的精神病及其关联症状的方法，包括向有需要或有风险的受试者给予包含治疗有效量的环苯扎林和药学上可接受的载体的药物组合物。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述药物组合物每日给予。
5.权利要求4的方法，其中所述组合物包含0.1mg至30mg的环苯扎林。
6.权利要求4的方法，其中所述组合物包含1mg至20mg的环苯扎林。
7.权利要求4的方法，其中所述组合物包含小于10mg的环苯扎林。
8.权利要求4的方法，其中所述组合物包含小于5mg的环苯扎林。
9.权利要求4的方法，其中所述组合物包含约5.6mg的环苯扎林。
10.权
11.权利要求9的方法，其中所述组合物作为两个剂量单元同时给予，和其中各剂量单元包含2.8mg的环苯扎林。
12.权利要求9的方法，其中所述组合物作为两个剂量单元同时给予，和其中两个剂量单元中的组合的量是5.6mg的环苯扎林。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述组合物每日给予1次。
14.权利要求1-3中任一项的方法，其中该方法还包括依次或同时给予一种或多种选自下述的试剂：胆碱酯酶抑制剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，抗抑郁药，抗焦虑试剂，抗精神病试剂，抗惊厥药或情绪稳定剂，抗淀粉样蛋白试剂，和抗tau试剂。
15.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述方法还包括向受试者依次或同时给予躯体治疗。
16.权利要求14的方法，其中胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，或他克林。
17.权利要求14的方法，其中NMDA受体拮抗剂是金刚烷胺或美金刚。
18.权利要求14的方法，其中抗抑郁药是西酞普兰，氟西汀，帕罗西汀，或舍曲林。
19.权利要求14的方法，其中抗焦虑试剂是劳拉西泮，奥沙西泮，或丁螺环酮。
20.权利要求14的方法，其中抗精神病试剂是喹硫平，曲唑酮，丙嗪，阿立哌唑，齐拉西酮，奥氮平，或利培酮。
21.权利要求14的方法，其中抗惊厥药或情绪稳定剂是卡马西平，divalproex，或右美沙芬。
22.权利要求14的方法，其中抗淀粉样蛋白试剂是巴匹珠单抗，苏兰组单抗，或verubecestat。
23.权利要求1-3中任一项的方法，其中药物组合物配制用于舌下，颊，口服，栓剂，静脉内，肌内，皮下，吸入，鼻内，薄膜，透皮，肠胃外，直肠，或阴道给药。
24.权利要求1-3中任一项的方法，其中药物组合物舌下，颊，经口，在栓剂中，经静脉内，经肌肉内，经皮下，吸入，鼻内，在薄膜中，经皮，经肠胃外，经直肠，或经阴道地给药。
25.权利要求1-3中任一项的方法，其中药物组合物与心理治疗，行为或环境干预组合给予。
26.药物组合物，包含治疗有效量的环苯扎林和一种或多种选自下述的试剂：胆碱酯酶抑制剂，NMDA受体拮抗剂，抗抑郁药，抗焦虑试剂，抗精神病试剂，抗惊厥药或情绪稳定剂，抗淀粉样蛋白试剂，和抗tau试剂。
27.权利要求26的药物组合物，其中所述一种或多种试剂是多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，他克林，金刚烷胺，美金刚，西酞普兰，氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，劳拉西泮，奥沙西泮，丙嗪，阿立哌唑，齐拉西酮，喹硫平，奥氮平，利培酮，卡马西平，divalproex或右美沙芬。
28.权利要求26的组合物，其中组合物包含0.1mg至30mg的环苯扎林。
29.权利要求26的组合物，其中组合物包含0.1mg至20mg的环苯扎林。
30.权利要求26的组合物，其中组合物包含小于10mg的环苯扎林。
31.权利要求26的组合物，其中组合物包含小于5mg的环苯扎林。
32.权利要求26的组合物，其中组合物包含约5.6mg的环苯扎林。
33.权利要求26的组合物，其中组合物包含约2.8mg的环苯扎林。
34.为罹患痴呆和神经变性病况中的激越、精神病或认知衰退及其关联症状中一种或多种或有此风险的受试者选择环...
【技术特征摘要】
1.用于治疗或预防痴呆和神经变性病况中的激越及其关联症状的方法，包括向有需要或有风险的受试者给予包含治疗有效量的环苯扎林和药学上可接受的载体的药物组合物。
2.用于治疗或预防痴呆和神经变性病况中的认知衰退及其关联症状的方法，包括向有需要或有风险的受试者给予包含治疗有效量的环苯扎林和药学上可接受的载体的药物组合物。
3.用于治疗或预防痴呆和神经变性病况中的精神病及其关联症状的方法，包括向有需要或有风险的受试者给予包含治疗有效量的环苯扎林和药学上可接受的载体的药物组合物。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述药物组合物每日给予。
5.权利要求4的方法，其中所述组合物包含0.1mg至30mg的环苯扎林。
6.权利要求4的方法，其中所述组合物包含1mg至20mg的环苯扎林。
7.权利要求4的方法，其中所述组合物包含小于10mg的环苯扎林。
8.权利要求4的方法，其中所述组合物包含小于5mg的环苯扎林。
9.权利要求4的方法，其中所述组合物包含约5.6mg的环苯扎林。
10.权利要求4的方法，其中所述组合物包含约2.8mg的环苯扎林。
11.权利要求9的方法，其中所述组合物作为两个剂量单元同时给予，和其中各剂量单元包含2.8mg的环苯扎林。
12.权利要求9的方法，其中所述组合物作为两个剂量单元同时给予，和其中两个剂量单元中的组合的量是5.6mg的环苯扎林。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述组合物每日给予1次。
14.权利要求1-3中任一项的方法，其中该方法还包括依次或同时给予一种或多种选自下述的试剂：胆碱酯酶抑制剂，n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，抗抑郁药，抗焦虑试剂，抗精神病试剂，抗惊厥药或情绪稳定剂，抗淀粉样蛋白试剂，和抗tau试剂。
15.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述方法还包括向受试者依次或同时给予躯体治疗。
16.权利要求14的方法，其中胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，或他克林。
17.权利要求14的方法，其中nmda受体拮抗剂是金刚烷胺或美金刚。
18.权利要求14的方法，其中抗抑郁药是西酞普兰，氟西汀，帕罗西汀，或舍曲林。
19.权利要求14的方法，其中抗焦虑试剂是劳拉西泮，奥沙西泮...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·W·哈里斯，S·莱德尔曼，
申请(专利权)人：通尼克斯制药控股有限公司，
类型：发明
国别省市：
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