磺酰胺化合物及其用途制造技术

本公开内容涉及磺酰胺化合物的新颖的结晶形式、包含该结晶形式化合物的药物组合物以及制备和使用该结晶形式化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磺酰胺化合物及其用途
本公开内容涉及具有核糖核苷酸还原酶抑制活性的磺酰胺化合物的新颖的结晶形式、包含该结晶形式化合物的药物组合物以及制备和使用该结晶形式化合物的方法。背景核糖核苷酸还原酶(下文也称为“RNR”)包括大亚基M1和小亚基M2的异质寡聚物(hetero-oligomer)，其中酶活性需要M1和M2两者的表达。RNR将核糖核苷5'-二磷酸(下文也称为“NDP”)识别为底物，并且催化将其还原为2’-脱氧核糖核苷5’-二磷酸(下文也称为“dNDP”)。RNR是dNTP从头合成途径中的限速酶，并且在DNA合成和修复中起重要作用。RNR的酶活性与细胞增殖密切相关，并且已经报道它的酶活性在癌症中是特别高的。在多种类型的实体瘤和血癌中，已经报道了许多与RNR的M2亚基的过表达以及这种过表达对癌症的预后的影响的相关性。此外，在来源于若干种癌症类型的细胞系中和在非临床模型中，通过抑制RNR实现的细胞生长抑制以及体内抗肿瘤效果已经被报道。因此，强烈建议RNR作为用于癌症治疗的重要靶分子。常规地，已知羟基脲(下文也称为“HU”)和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(下文也称为“3-AP”)呈现出RNR抑制活性。然而，这些化合物在结构上不同于本公开内容的磺酰胺化合物。尽管HU已经在临床上使用超过30年，但其RNR抑制活性是弱的并且其效果是有限的。对HU的使用的耐受性也被认为是一个问题。3-AP能够与金属离子、特别是铁(Fe)离子螯合，从而抑制RNR，但是3-AP已经被提出对多种其他含Fe离子的蛋白具有脱靶效应(off-targeteffect)，这在临床病例中导致副作用诸如缺氧、呼吸困难、高铁血红蛋白血症等。因此，对于开发一种有效力的RNR抑制剂存在需求，该RNR抑制剂不与金属离子螯合并且可以用于治疗与RNR相关的疾病诸如癌症。此外，对于开发一种可以被容易地操作的RNR抑制剂存在期望。已知生物活性化合物的荷电率(chargeability)和吸湿性影响所述化合物在其并入潜在的药物组合物期间的操作。例如，经受静电的活性化合物可能在制造期间产生问题，诸如降低的收率和不均匀的包装。因此，具有低静电电荷的活性化学化合物是优选的。吸湿性化合物由于它们的水分吸收而存在问题，水分吸收导致化合物质量取决于周围环境中存在的水的量而变化，使得难以准确地评估化合物的生物功效并且难以确保包含该化合物的药物组合物的均匀性。因此，具有低吸湿性的活性化学化合物是合意的。本公开内容的概述本公开内容的目的中的一个是提供化合物的新颖的、稳定的且较少静电的结晶形式、共晶和/或盐，所述化合物是RNR的有效力的且选择性的抑制剂，并且可以在治疗与RNR相关的其他疾病中用作抗肿瘤剂或治疗剂。作为识别满足上文描述的要求的化学化合物的广泛研究的结果，本公开内容的专利技术人已经发现具有优异的RNR抑制活性并且用作用于治疗肿瘤和与RNR相关的其他疾病的治疗剂的磺酰胺化合物的稳定的、低静电的且非吸湿性的形式。这些磺酰胺化合物作为结晶形式诸如共晶和/或作为盐形式存在。本公开内容的多个方面提供了以下段[1]至[28]。[1]一种化合物的结晶形式，所述化合物选自由以下组成的组：5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；以及5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺。[2]根据段[1]所述的结晶形式，其中所述结晶形式的化学纯度为90％或更高。[3]根据段[1]或[2]所述的结晶形式，其中所述结晶形式的光学纯度为100％ee。[4]根据段[1]-[3]中任一段所述的结晶形式，其中所述结晶形式在暴露于约40℃和约75％相对湿度的条件持续约四周后是稳定的。[5]根据段[1]-[4]中任一段所述的结晶形式，其中所述结晶形式还包含苯甲酸。[6]根据段[1]-[5]中任一段所述的结晶形式，其中所述结晶形式是苯甲酸和所述化合物的共晶。[7]一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)根据段[1]-[6]中任一段所述的结晶形式以及(ii)药学上可接受的载体。[8]一种在体内抑制核糖核苷酸还原酶的方法，所述方法包括向有相应需要的人类受试者施用治疗有效量的根据段[7]所述的药物组合物。在一些实施方案中，核糖核苷酸还原酶的抑制发生在人类受试者的肿瘤细胞中。[9]一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂包含作为活性成分的根据段[1]-[6]中任一段所述的结晶形式。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是口服抗肿瘤剂。[10]根据段[1]-[6]中任一段所述的结晶形式用于制造核糖核苷酸还原酶抑制剂的用途。[11]根据段[1]-[6]中任一段所述的结晶形式作为药物的用途。[12]根据段[1]-[6]中任一段所述的结晶形式作为抗肿瘤剂的用途。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是口服抗肿瘤剂。[13]根据段[1]-[6]中任一段所述的结晶形式，用作核糖核苷酸还原酶抑制剂。[14]根据段[1]-[6]中任一段所述的结晶形式，用于预防或治疗肿瘤。[15]根据段[1]-[6]中任一段所述的结晶形式，用于通过口服施用所述化合物来预防或治疗肿瘤。[16]根据段[1]-[6]中任一段所述的结晶形式，其中所述化合物或苯甲酸可以被一种或更多种放射性同位素或非放射性同位素取代。[1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物的结晶形式，所述化合物选自由以下组成的组：/n5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；/n5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；/n5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；/n5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；/n5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；/n5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；/nN-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；/n5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；以及/n5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 US 62/592,0231.一种化合物的结晶形式，所述化合物选自由以下组成的组：
5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；
5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；
N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；
5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；以及
5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺。


2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述化合物选自由以下组成的组：
5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；以及
5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺。


3.根据权利要求1或2所述的结晶形式，其中所述结晶形式的化学纯度为90％或更高。


4.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的光学纯度为100％ee。


5.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式在暴露于约40℃和约75％相对湿度持续约四周后是稳定的。


6.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，还包含苯甲酸。


7.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是苯甲酸和所述化合物的共晶。


8.根据权利要求6或7所述的结晶形式，其中所述化合物和苯甲酸的摩尔比为1:1。


9.一种化合物的苯甲酸盐，所述化合物选自由以下组成的组：
5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：中村浩之，滕菁，内森·基格纳，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP