一种新的靶向线粒体的铱配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种新型的靶向线粒体的铱配合物，所述铱配合物的化学结构式如式(I)所示，简记为IrCo6‑tpy。所述铱配合物IrCo6‑tpy对人体不同组织部位的癌细胞具有细胞毒性，与抗肿瘤配合物顺铂(Pt(NH

【技术实现步骤摘要】
一种新的靶向线粒体的铱配合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及光动力治疗药物
，更具体地，涉及一种新的靶向线粒体的铱配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
自二十世纪以来，癌症已成为困扰人类健康的主要危害之一。全球每年约有880万人死于癌症，占总死亡人数近六分之一，每年全球被确诊癌症患者达1400万，我国每年约有220万死于癌症，且呈每年逐步上升趋势。现如今癌症已成为全球性的医学难题，而其中癌症治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗三个方面。化学治疗，即用化学合成药物治疗疾病的方法。化疗是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一，化疗是指应用药物治疗癌症，这些特殊的药物可杀灭肿瘤细胞，目前已超过50种化疗药物，这些抗肿瘤药物多为核苷类，有较强的毒副作用，且长期使用容易使肿瘤细胞产生抗药性。与有机化合物相比，金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。金属铱(Ir)配合物由于其可调的物理和生物学特性，在癌症的诊断和治疗中显示出了巨大的潜力。一些环化Ir(Ⅲ)配合物利用其长寿命的磷光、良好的光稳定性和高量子产率，已经发展成为跟踪亚细胞细胞器的显像剂，同时金属铱配合物也被研究者发现其具有优良的抗肿瘤活性。环金属化的铱(Ⅲ)配合物可以快速穿透细胞膜，并具有良好的线粒体靶向性。癌症与线粒体结构和功能的变化密切相关，线粒体在癌细胞增殖和凋亡中起着重要的作用，设计以线粒体为靶标的新型抗肿瘤药物近年来受到越来越多的关注。肿瘤细胞由于快速增殖而倾向于发生糖酵解来提供更多的能量,线粒体主要参与蛋白水平调控，例如调控乏氧诱导因子表达促使肿瘤细胞适应乏氧微环境。与正常细胞相比，某些癌细胞中的线粒体膜电位异常升高，目前报道的广谱抗肿瘤药物氯尼达明(Lonidamine)，奥利默森(Oblimersen)，钆莫特沙芬(motexafingadolinium)等皆是通过作用于线粒体导致肿瘤细胞死亡(TrendsinCellBiology,2008,18(4):165-173.)。专利CN01510674269.2、CN201810510444.8等公开了靶向线粒体的金属铱配合物，但依然有限，还需要进一步制备更多的靶向线粒体的金属铱配合物，以供临床选择。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种新的靶向线粒体金属铱配合物；该配合物应用于肝癌(HepG2细胞)肿瘤细胞球治疗具有明显优于常见的抗肿瘤配合物顺铂(Pt(NH3)2Cl2)，且能够靶向癌细胞内的线粒体，对于研究高效的铱抗肿瘤药物有重要的意义，为临床开发新型的金属抗肿瘤药物。本专利技术的另一目的在于提供所述铱配合物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供所述铱配合物的应用。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：一种新的靶向线粒体的金属铱配合物，所述金属铱配合物的化学结构式如式(I)所示，简记为IrCo6-tpy；本专利技术提供了一种新型的靶向线粒体金属铱配合物IrCo6-tpy，所述金属铱配合物IrCo6-tpy对人体不同组织部位的癌细胞具有细胞毒性，与抗肿瘤配合物顺铂(Pt(NH3)2Cl2)相比，具有更强的抗肝癌细胞活性；而且铱配合物IrCo6-tpy具有线粒体靶向功能，可作为新的以肿瘤细胞线粒体为靶点的抗肿瘤药物，有助于开发高效的抗癌制剂。本专利技术还提供所述金属铱配合物IrCo6-tpy的制备方法，是将铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体反应得到式(I)所示铱配合物。优选地，将铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体在二氯甲烷/甲醇混合溶剂中加热回流，将反应后的混合物除溶剂，经分离纯化后得到式(I)所示橙红色晶体铱配合物。优选地，所述铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体的摩尔比为1：2～3。更优选地，所述回流反应时间为20～22小时；反应温度为50～70℃。优选地，所述铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物为将氯化铱(Ⅲ)和香豆素6在2-乙氧基乙醇/水中加热回流得橘色固体，即铱(Ⅲ)μ-氯-桥连二聚体配合物。更优选地，所述回流反应时间为26～28小时(优选27小时)；反应温度为110～115℃(优选110℃)。优选地，所述4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体为将对二甲氨基苯甲醛与2-乙酰吡啶和乙醇、NaOH、NH3·H2O反应生成黄色粉末，即4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体。本专利技术提供的金属铱配合物IrCo6-tpy对人体不同组织部位的癌细胞具有很强的生长抑制能力，而且铱配合物IrCo6-tpy具有线粒体靶向功能，可作为新的以肿瘤细胞线粒体为靶点的抗肿瘤药物因此，本专利技术还请求保护式(I)所示铱配合物在制备抗肿瘤药物中的应用；式(I)所示铱配合物在制备靶向肿瘤细胞线粒体的抗肿瘤药物中的应用。优选地，所述肿瘤为宫颈癌或肝癌。更优选地，所述宫颈癌为HeLa细胞，肝癌为HepG2。本专利技术还提供一种肿瘤治疗药物，包含本专利技术式(I)所示铱配合物。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了一种新型的靶向线粒体的铱配合物，所述铱配合物的化学结构式如式(I)所示。所述铱配合物对人体不同组织部位的癌细胞具有具有很强的生长抑制能力，表现出很强的抗癌活性；与抗肿瘤配合物顺铂(Pt(NH3)2Cl2)相比，具有更强的抗肝癌细胞活性；而且所述铱配合物具有线粒体靶向功能，可作为新的以肿瘤细胞线粒体为靶点的抗肿瘤药物，有助于开发高效的抗癌制剂，具有较大的应用前景。附图说明图1为本专利技术4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体的化学结构式。图2为本专利技术金属铱配合物IrCo6-tpy的化学结构式。图3为本专利技术4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体的合成途径化学反应方程式。图4为本专利技术金属铱配合物IrCo6-tpy合成途径化学反应方程式。图5为本专利技术金属铱配合物IrCo6-tpy对宫颈癌、肝癌细胞株的毒性。图6为本专利技术金属铱配合物IrCo6-tpy的溶酶体和线粒体定位实验。图7为本专利技术金属铱配合物IrCo6-tpy与顺铂对肝癌细胞球的毒性比较。具体实施方式以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。实施例1配体和配合物的制备方法(1)配体的合成方法：对二甲氨基苯甲醛(1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种靶向线粒体的铱配合物，其特征在于，所述铱配合物的化学结构式如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种靶向线粒体的铱配合物，其特征在于，所述铱配合物的化学结构式如式(I)所示：





2.权利要求1所述的铱配合物的制备方法，其特征在于，将铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体反应得到式(I)所示铱配合物。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体在二氯甲烷/甲醇混合溶剂中加热回流，将反应后的混合物除溶剂，经分离纯化后得到式(I)所示橙红色晶体铱配合物。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述回流反应时间为20～22小时；反应温度为50～70℃。


5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述铱(III)...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄怀义，范中贤，祝梓琳，黄灿，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44