CDK4-FLT3抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种CDK4‑FLT3抑制剂及其用途。该化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】
CDK4-FLT3抑制剂及其用途
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种CDK4-FLT3抑制剂及其用途。
技术介绍
肿瘤的发生与多种癌基因和抑癌基因的失衡有关。几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会汇聚到细胞周期上来。因此，可以说肿瘤是一类细胞周期性疾病(CellCycleDisease，CCD)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。CDKs为催化亚单位，是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号传导分子，参与细胞周期的不同时期。研究表明，以CDKs为中心的细胞周期调控网络，任何环节的异常都将引起细胞周期异常，最终导致肿瘤的发生。CDK家族目前有21个亚型，通过与其调节性亚单元cyclins(细胞周期蛋白)结合发挥作用。CDK各种亚型的功能，除了作用于细胞周期之外，还包括对转录、DNA修复、分化和细胞程序性死亡的调节。基于CDKs在调控肿瘤细胞的增殖和死亡中所起的关键作用，CDKs激酶家族为抗肿瘤药物的发现与研制提供了机会和新的领域。在参与细胞周期的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与CyclinD结合形成有激酶活性的复合物，通过抑癌基因Rb产物pRb磷酸化，释放结合的转录因子E2F，启动与S期有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从G1期向S期转移。CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中有cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对该通路的干预成为一种治疗策略，CDK4/6成为一种新的抗肿瘤靶点。CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：(1)大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出“pan-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应。(2)临床前实验表明，如果细胞cyclinD水平升高或者P16INK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。目前为止已被FDA批准上市的CDK抑制剂药物包括：Pfizer的palbociclib在2015年2月3日经FDA批准上市、Novartis的ribociclib在2017年3月13日经FDA批准上市，EliLilly的abemaciclib在2017年9月28日经FDA批准上市，这3个药物的适应症均是用于治疗转移性乳腺癌，这对CDK4/6抑制剂的开发起着非常正面的作用。另外，还有一些如Astex、Tolero、G1等医药公司陆续报道一系列选择性较好的CDK4/6抑制剂，用于治疗骨髓疾病、血液肿瘤、乳腺肿瘤、肺癌等等疾病，目前均正处于不同阶段的临床试验阶段。FLT3基因是急性髓性白血病(AML)中最频繁突变的基因之一。已经报道了一些没有FLT3突变的AML患者的原始细胞中存在高水平野生型FLT3。这些高水平可能与更差的预后相关。FLXBio正在开发FLX-925，一种FLT-3(包括FLT-3突变)和CDK4/6双重抑制剂，用于潜在的癌症治疗。2015年2月，在美国开始了一项开放标签、单组分配、首次人类、序贯组、剂量递增和扩增的用于治疗复发或难治性AML的I期试验(NCT02335814；FLX925-01)(n＝123)，以评估FLX-925的安全性、、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。然而，当涉及抗肿瘤药物时，耐药性是常见问题。因此，目前CDK和FLT3双靶点抑制剂的药物仍有待改进，在抗肿瘤药物研究领域开发具有较好疗效的新药是一个共识和热点。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有CDK激酶抑制剂存在的耐药性问题，进而提供了一种CDK4-FLT3的双重抑制剂的化合物。本专利技术所述的CDK4-FLT3抑制剂的化合物具有较好的CDK激酶抑制活性、以及FLT3抑制活性，有望成为市场新的潜力药物，用于癌症的治疗和/或预防。本专利技术提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其中，R1选自中的任意一种；R2是未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C5-7环烷基基团：未被取代的-(C1-6烷基)、-OH、卤代、-O-(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、-C(＝O)-NR’R”、-NR’R”、或取代的-(C1-4烷基)，其中所述取代的-(C1-4烷基)被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-OCH3、-S(＝O)2-CH3、或-C(＝O)-CH3；优选R2为选自未被取代或被1-3个-(C1-6烷基)基团取代的C5-7环烷基基团；更优选R2为选自被-(C1-2烷基)基团取代的环己基基团；最优选R2为其中所述符号指示与所述分子的其余部分连接的点。R’和R”各自独立地选自-H、未被取代的-(C1-4烷基)、或被1至3个独立地选自-OH或-F的取代基取代的-(C1-4烷基)。由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1、R2、R’、R”基团及其取代基进行选择，以提供本专利技术的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药。本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基、核心结构或骨架结构相连的点。根据本专利技术的实施例，本专利技术所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：本专利技术所述式I化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。本专利技术化合物可按照本领域技术人员熟知的标准技术来分离和纯化。在纯化化合物时一种特别有用的技术是制备型液相色谱，它采用质谱作为检测从色谱柱中流出的纯化合物的手段。制备型LC-MS是用于纯化小的有机分子、如本文所述化合物的标准有效方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和提高MS对样品的检测。制备型梯度LC法的优化涉及改变柱子、挥发性洗脱剂及调节剂和梯度。这些方法在优化制备型LC-MS法领域中是众所周知的，采用它们来纯化化合物。这类方法在下述文献中有描述：RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparative本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药；



其中，
所述R1选自

中的任意一种；
所述R2是未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C5-7环烷基基团：未被取代的-(C1-6烷基)、-OH、卤代、-O-(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、-C(＝O)-NR’R”、-NR’R”、或取代的-(C1-4烷基)，其中所述取代的-(C1-4烷基)被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-OCH3、-S(＝O)2-CH3、或-C(＝O)-CH3；
所述R’和R”各自独立地选自-H、未被取代的-(C1-4烷基)、或被1至3个独立地选自-OH或-F的取代基取代的-(C1-4烷基)。


2.如权利要求1所述的I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其特征在于，所述R2选自未被取代或被1-3个-(C1-6烷基)基团取代的C5-7环烷基基团。


3.如权利要求2所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其特征在于，所述R2选自被-(C1-2烷基)基团取代的环己基基团。


4.如权利要求3所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其特征在于，所述R2为


5.如权利要求1所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其特征在于，
本发明所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：





6.一种药物组合物，其包括如权利要求1～5中任一项所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，于静，黄祥泉，罗亚琼，柳少群，顿伟，刘松林，刘均均，余艳平，范昭泽，
申请(专利权)人：武汉光谷通用名药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42