一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法，此方法如以下反应路线所示，通过在铱金属催化剂前体、手性双膦配体和一种或多于一种含卤添加剂的存在下，使式(II)的二氢咔啉双酯化合物在氢气气氛下，在有机溶剂中进行不对称氢化和内酰胺化反应，制得式(I)的(1S,12bS)内酰胺酯化合物，

【技术实现步骤摘要】
一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，具体的涉及一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物(I)的合成方法。
技术介绍
长春胺类生物碱对细胞增殖、心血管系统和大脑功能有不同的药理作用，具有抗氧化、抗癌、改善循环、提高认知能力、神经元保护以及益智等活性，特别是在脑血管扩张和神经保护等方面作用显著。(1S,12bS)内酰胺酯化合物(I)是合成长春胺类生物碱的关键中间体。Kuehne等(J.Am.Chem.Soc.1964,86,2946)首次报道以色胺与4-乙基-4-甲酰基庚二酸二甲酯发生Pictet-Spengler反应并内酰胺化即得外消旋(I)(未说明顺反式比例，R1＝R3＝H,R2＝Me)；Ho等(Helv.Chim.Acta.2006,89,249)采用1-(1-叔丁基)-1-(1-乙基环庚-4-烯-1-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2,9-二羧酸酯在相转移条件下高锰酸钾氧化，继而以对甲苯磺酸脱叔丁氧羰基，并内酰胺化生成外消旋(I)(cis/trans＝1:1.3,R1＝R3＝H,R2＝H,Et,Bn,SePh)；Nemes等(ARKIVOC,2008,3,154)先采用上述Kuehne报道的方法制备得到外消旋体(I)(cis/trans＝2:3,R1＝R3＝H,R2＝Me)，然后在氢氧化钠甲醇溶液中水解、浓盐酸酸化，并应用(–)-麻黄素为拆分剂进行拆分，继而甲酯化得到3-[(1S,12bR)-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢-4-氧代吲哚骈[2,3-a]喹嗪-1-基]丙酸甲酯，但此拆分剂为管控易制毒化合物，不易获得，且拆分率仅为26％。上述这些方法中均得到以反式构型为主的产物，其中两篇报道为外消旋体制备，另外一篇则存在着单次拆分率低、操作繁琐、成本偏高的缺点，不利于相关药物的研发与生产。目前，高效制备此类顺式长春胺生物碱中间体仍是未解决的技术难题。因此，开发一种工艺简单、成本低廉、环境友好的顺式(1S,12bS)内酰胺酯化合物(I)的制备方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、高效、成本低廉、环境友好的不对称合成长春胺生物碱中间体(1S,12bS)内酰胺酯化合物(I)的方法。具体的，本专利技术提供了一种式(I)的(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法，所述方法如以下反应路线所示，通过在铱金属催化剂前体、手性双膦配体和一种或多于一种含卤添加剂的存在下，使式(II)的二氢咔啉双酯化合物在氢气气氛下，在有机溶剂中进行不对称氢化和内酰胺化反应，制得式(I)的(1S,12bS)内酰胺酯化合物，其中：R1为氢、直链或支链C1～C5烷基醚基、烯丙基醚基、苄基醚基、甲基硅烷基醚基、异丙基硅烷基醚基、叔丁基硅烷基醚基或苯基硅烷基醚基，优选R1为氢或直链或支链C1～C5烷基醚基；R2为直链或支链C1～C5烷基、芳烷基或芳基，优选R2为直链或支链C1～C5烷基；R3位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，例如1位、2位、3位、4位等位置上，并且为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C3烷氧基或卤素，优选R3为氢、直链或支链C1～C5烷基。在反应完成后，可经后处理得到所需化合物，例如在慢慢释放氢气后，除去溶剂，然后用硅胶柱分离得到所需化合物。本专利技术方法可以>90％的收率制备(1S,12bS)内酰胺酯化合物，且dr(cis/trans)>1.8:1(最高至17:1)，cis异构体ee>88％(重结晶后ee>99％)，trans异构体ee>78％(重结晶后ee>99％)。优选，本专利技术的方法所采用的铱金属催化剂前体选自甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、双(环辛烯)氯化铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸、(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱六氟磷酸盐、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、氯二(环辛烯)铱二聚体、氯(1,5-环辛二烯)(1,10-菲咯啉)铱、二(1,5-环辛二烯)二-M-甲氧基二铱、(甲基环戊二炔)(1,5-环辛二烯)铱、六氟磷酸(三环已基膦)(1,5-环辛二烯)(吡啶)合铱、碳双(三苯基膦)氯化铱、1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、1,5-环辛二烯(H5-茚)铱、1-乙基环戊二烯基-1,3-环己二烯基铱、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱六氟磷酸盐、三(降冰片二烯)(乙酰基丙酮酸)铱及其组合，最优选铱金属催化剂前体为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体。优选，本专利技术的方法所采用的手性双膦配体为二茂铁基双膦配体或其对映异构体、联芳基双膦配体或其对映异构体，最优选1,1'-双{(S)-4,5-二氢-3H-联萘并[1,2-C:2',1'-E]膦基}二茂铁，在本文中其用(S,S)-f-Binaphane表示。在本专利技术中，所述含卤添加剂为卤素单质、卤化氢水溶液、含卤素阴离子盐或它们的组合，优选所述卤素单质为溴或碘，更优选为碘；优选所述卤化氢水溶液为溴化氢水溶液或碘化氢水溶液，更优选为碘化氢水溶液，卤化氢水溶液的摩尔浓度优选为2.0～10.0mol/L，更优选3.0～6.0mol/L，例如5.3mol/L；优选所述含卤素阴离子盐为溴化钾、碘化钾、溴化钠、碘化钠，更优选为碘化钾或碘化钠。优选，在本专利技术的方法中所采用的式(II)的二氢咔啉双酯化合物、铱金属催化剂前体、手性双膦配体、全部含卤添加剂中所含卤素阴离子的摩尔比为1:0.01～0.05:0.02～0.1:0.1～0.5，更优选为1:0.01～0.03:0.02～0.06:0.1～0.5。在本专利技术的方法中，在不对称氢化和内酰胺化反应中采用的氢气压力为20～100大气压，优选为40～80大气压，反应温度为–40～40℃，优选为–40～0℃，更优选为–20～0℃，反应时间为48～200h，优选为100～150h。在本专利技术的方法中，所用的有机溶剂可以为非质子极性有机溶剂，如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮、DMI等，优选N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯；也可以为两种或多种非质子极性有机溶剂的组合，优选N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的组合，更优选体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯混合溶剂；也可以为非质子非极性有机溶剂，如正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、四氯化碳和二硫化碳等，优选甲苯。更优选，本专利技术的方法中所用的有机溶剂为体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯混合溶剂、甲苯或它们的组合。在本专利技术中，有机溶剂的用量没有特别限制，技术人员可以根据具体情况确定合适的用量。优选，有机溶剂在使用前进行脱气处理。在一个优选的实施方案中，所述含卤添加剂为一种含卤添加剂，并且所述方法包括步骤：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法，



所述方法如以下反应路线所示，通过在铱金属催化剂前体、手性双膦配体和一种或多于一种含卤添加剂的存在下，使式(II)的二氢咔啉双酯化合物在氢气气氛下，在有机溶剂中进行不对称氢化和内酰胺化反应，制得式(I)的(1S,12bS)内酰胺酯化合物，



其中：
R1为氢、直链或支链C1～C5烷基醚基、烯丙基醚基、苄基醚基、甲基硅烷基醚基、异丙基硅烷基醚基、叔丁基硅烷基醚基或苯基硅烷基醚基；
R2为直链或支链C1～C5烷基、芳烷基或芳基；
R3位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且为氢、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1～C3烷氧基或卤素。


2.如权利要求1所述的方法，其中：
R1为氢或直链或支链C1～C5烷基醚基；
R2为直链或支链C1～C5烷基；
R3为氢、直链或支链C1～C5烷基。


3.如权利要求1所述的方法，其中所述铱金属催化剂前体选自甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、双(环辛烯)氯化铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸、(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱六氟磷酸盐、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、氯二(环辛烯)铱二聚体、氯(1,5-环辛二烯)(1,10-菲咯啉)铱、二(1,5-环辛二烯)二-M-甲氧基二铱、(甲基环戊二炔)(1,5-环辛二烯)铱、六氟磷酸(三环已基膦)(1,5-环辛二烯)(吡啶)合铱、碳双(三苯基膦)氯化铱、1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、1,5-环辛二烯(H5-茚)铱、1-乙基环戊二烯基-1,3-环己二烯基铱、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱六氟磷酸盐、三(降冰片二烯)(乙酰基丙酮酸)铱及其组合。


4.如权利要求1所述的方法，其中所述手性双膦配体为二茂铁基双膦配体或其对映异构体、联芳基双膦配体或其对映异构体。


5.如权利要求1所述的方法，其中所述含卤添加剂为卤素单质、卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，唐培，张文，董琳，肖友财，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51