【技术实现步骤摘要】
稳定化修饰释放维生素D制剂和施用其的方法分案说明本申请是申请日为2014年3月14日，申请号为201480024061.X，专利技术名称为“稳定化修饰释放维生素D制剂和施用其的方法”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用特此要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/801,896依照35U.S.C.§119(e)的权益并且其公开内容以引用的方式并入本文中。
本公开一般涉及控制释放医药组合物。更特别地，本专利技术涉及用于递送供肠吸收用的维生素D化合物(诸如25-羟基维生素D化合物)的控制释放制剂，其随着时间是贮存稳定的。
技术介绍
称为25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3(统称作“25-羟基维生素D”)的维生素D代谢物是有助于维持血流中钙和磷的正常水平的脂溶性类固醇激素原。激素原25-羟基维生素D2从维生素D2(麦角钙化醇)产生并且25-羟基维生素D3从维生素D3(胆钙化醇)产生，主要由位于肝中的一种或多种酶产生。这两种激素原也可以在肝外部从某些细胞(诸如肠上皮细...
【技术保护点】
1.一种维生素D化合物的控制释放制剂，其包含25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D
【技术特征摘要】
20130315 US 61/801,8961.一种维生素D化合物的控制释放制剂，其包含25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3中的一者或两者，所述制剂包含可释放地结合并且可控地释放所述维生素D化合物的基质，所述基质包含纤维素衍生物。
2.一种用于维生素D化合物的控制释放的稳定化制剂，所述制剂包含以下的混合物：
25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3中的一者或两者；
蜡基质；以及
稳定剂，任选地是纤维素化合物。
3.如权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂是用于在摄取所述制剂的受试者的胃肠道中所述维生素D化合物的控制释放的口服制剂。
4.如前述权利要求中任一项所述的制剂，所述制剂包含以下的混合物：25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3中的一者或两者；
蜡基质；以及
有效量的稳定剂，任选地是纤维素化合物，以维持在持续两个月暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件之后在体外溶解测试期间在四小时后的任何给定时间点释放的维生素D化合物的量与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量之间小于30％的差异。
5.如前述权利要求中任一项所述的制剂，所述制剂包含：
包含25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3中的一者或两者的活性剂加载的蜡基质；以及
纤维素稳定剂；
其中所述制剂在两个月暴露于25℃和60％相对湿度的储存期之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在任何给定溶解时间点与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比在不存在所述纤维素稳定剂的情况下变化30％或更小。
6.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述纤维素化合物或纤维素稳定剂包含纤维素醚。
7.如权利要求6所述的制剂，其中所述纤维素醚选自由以下组成的群组：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素以及羟丙基纤维素。
8.如权利要求6所述的制剂，其中所述纤维素化合物或纤维素稳定剂包含羟丙基甲基纤维素。
9.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂在暴露于40℃和75％相对湿度的储存条件持续一个月之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在四小时后的任何给定溶解时间点与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比变化30％或更小。
10.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述基质包含有包含控制释放剂、乳化剂以及吸收增强剂的蜡基质。
11.如权利要求10所述的制剂，其中所述控制释放剂包含石蜡。
12.如权利要求10或11所述的制剂，其中所述乳化剂具有小于7的HLB值。
13.如权利要求12所述的制剂，其中所述乳化剂包含单硬脂酸甘油酯。
14.如权利要求10至13中任一项所述的制剂，其中所述吸收增强剂具有在约13至约18的范围内的HLB值。
15.如权利要求14所述的制剂，其中所述吸收增强剂是月桂酰聚乙二醇甘油酯与月桂酰聚氧甘油酯的混合物。
16.如权利要求10至15中任一项所述的制剂，其进一步包含油性媒剂。
17.如权利要求16所述的制剂，其中所述油性媒剂包含矿物油。
18.如权利要求17所述的制剂，其中所述制剂包含约20wt％石蜡、约20wt％至约25wt％单硬脂酸甘油酯、约10wt％月桂酰聚乙二醇甘油酯与月桂酰聚氧甘油酯的混合物、约30wt％至约35wt％矿物油、以及约10wt％至约15wt％羟丙基甲基纤维素。
19.如权利要求10至18中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含单硬脂酸甘油酯。
20.如权利要求10至19中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含一种或多种聚乙二醇化甘油酯。
21.一种呈胶囊、片剂、香囊、糖衣丸或栓剂形式的持续释放剂型，其包含如前述权利要求中任一项所述的制剂。
22.如权利要求21所述的剂型，其包含胶囊或片剂。
23.如权利要求22所述的剂型，其包含胶囊。
24.如权利要求21所述的剂型，其包含口服胶囊、片剂、香囊或糖衣丸。
25.如前述权利要求中任一项所述的制剂或稳定化剂型，其特征为提供维生素D化合物的以下释放的溶解型态：
在2小时处小于30％；
在6小时处大于45％；以及
在12小时处大于80％。
26.如权利要求25所述的制剂或稳定化剂型，其中在6小时处维生素D化合物的所述释放小于60％。
27.如权利要求1至24中任一项所述的制剂或稳定化持续释放口服剂型，其特征为提供维生素D化合物的以下释放的体外溶解型态：
在100至140分钟处小于30％；
在5至7小时处大于45％；以及
在11至13小时处大于80％。
28.如权利要求27所述的制剂或剂型，其中维生素D化合物的所述释放为
在2小时处小于30％；
在6小时处大于45％；以及
在12小时处大于80％。
29.如权利要求27或28所述的制剂或剂型，其中在5至7小时处维生素D化合物的所述释放小于60％。
30.如权利要求29所述的制剂或剂型，其中在6小时处维生素D化合物的所述释放小于60％。
31.如权利要求1至24中任一项所述的制剂或稳定化持续释放口服剂型，其特征为提供维生素D化合物的以下释放的体外溶解型态：
在2小时处约20％至约40％；
在6小时处至少35％；以及
在12小时处至少70％。
32.如权利要求31所述的制剂或剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在2小时处约25％至约35％；
在6小时处至少40％；以及
在12小时处至少75％。
33.如权利要求31或32所述的制剂或剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在6小时处75％或更小。
34.如权利要求33所述的制剂或剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在6小时处65％或更小。
35.如权利要求34所述的制剂或剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在6小时处60％或更小。
36.如前述权利要求中任一项所述的制剂或稳定化持续释放剂型，其特征为在将所述剂型施用于人类患者之后至少4小时的tmax。
37.如权利要求36所述的制剂或剂型，其中所述tmax为至少8小时。
38.如权利要求37所述的制剂或剂型，其中所述tmax为至少12小时。
39.如权利要求38所述的制剂或剂型，其中所述tmax为至少18小时。
40.如权利要求39所述的制剂或剂型，其中所述tmax为至少20小时。
41.如权利要求40所述的制剂或剂型，其中所述tmax为至少24小时。
42.如权利要求41所述的制剂或剂型，其中所述tmax为至少28小时。
43.如权利要求36所述的制剂或剂型，其中所述tmax在4至96小时的范围内。
44.如权利要求43所述的制剂或剂型，其中所述tmax在18至30小时的...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰伊·A·怀特，乔尔·Z·梅尔尼克，萨米·A·阿古多武，萨米尔·P·塔巴什，
申请(专利权)人：欧普科爱尔兰环球控股有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY
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