制备混合金属化合物的方法技术

本文中提供制备包含至少Mg

Methods of preparing mixed metal compounds

【技术实现步骤摘要】
制备混合金属化合物的方法分案说明本申请是申请日为2010年8月2日，申请号为201080040879.2，专利技术名称为“方法”的专利技术专利申请的分案申请，本案为应审查员于2018年8月10日发出针对申请号为201610371464.2，专利技术名称为“制备混合金属化合物的方法”的分案申请的第三次审查意见通知书(发文序号为2018080701823910)中指出的单一性问题而提出的分案申请。
本专利技术涉及制备混合金属化合物的方法，并且涉及通过这些方法制备的化合物。这些化合物可具有药学活性，特别是作为磷酸盐结合剂。本专利技术进一步涉及新型混合金属化合物。本专利技术又进一步涉及含有上述化合物的药物组合物，并且涉及所述化合物的制药用途。
技术介绍
高磷酸盐血症高磷酸盐血症是其中血液中的磷酸盐水平异常升高的电解质紊乱。高磷酸盐血症经常见于透析患者中，因为即使是采用低磷酸盐饮食，标准的透析疗法也无法除去摄入的磷酸盐负荷，并且与死亡危险增大和发生血管钙化相关。高磷酸盐血症的存在导致低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进、1,25VitD3减少和进行性代谢骨病。高磷酸盐血症最终造成血管钙化的增多，但近期的研究也表明，该过程可能另外受1,25VitD3和钙-磷酸盐产物增多的影响。患有长期不受控制的高磷酸盐血症的患者由于钙/磷酸盐产物沉积进入皮肤、关节、肌腱、韧带而逐渐发生广泛的软组织钙化。钙/磷酸盐产物的眼部沉积也已有描述。因此，使用口服磷酸盐结合剂控制血清磷酸盐水平已成为管理透析患者的关键性治疗目标。这些结合剂与食物一起服用时使所含的磷酸盐不可溶解，并因此是非吸收性的。磷酸盐结合剂以往磷酸盐结合剂包括铝盐。然而，发现使用铝盐时由于铝的积累而导致进一步的有毒并发症，例如血红蛋白产生减少，骨骼的自然修复及产生受损，并且可能损伤神经/认知功能。肾性骨病、软骨病和痴呆症是与铝的吸收相关的最显著的毒性作用。曾建议将其它铝化合物用于此用途，如微晶羟基氧化铝(勃姆石)和某些水滑石，如在Ookubo等，JournalpH值armaceuticalSciences(November1992),81(11),1139-1140中所公开的。然而，这些都具有同样的缺点。碳酸钙或醋酸钙用作磷酸盐结合剂。然而，这些具有的缺点是，它们往往通过高量吸收摄入的钙而促进低钙血症，并且与可导致严重副作用的加速心血管钙化相关联。因此，在用基于钙的磷酸盐结合剂治疗期间，需要频繁地监测血清钙水平。NationalKidneyFoundationKidneyDiseaseQualityOutcomesInitiative建议有限地使用基于钙的盐(ClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolism和DiseaseinChronicKidneyDisease,Guide5,第1页第5.5部分)。因此近期的努力已专注于研发无钙的磷酸盐结合剂。更近期已经使用碳酸镧和司维拉姆·HCl作为无钙的磷酸盐结合剂。盐酸司维拉姆是吸水性的非吸收型水凝胶交联的聚烯丙基胺盐酸盐，但由于其结构也结合某些脂溶性维生素和胆汁酸，因此在V.Autissier等，JournalofpH值armaceuticalSciences(第96卷，第10期，2007年10月)中报导其需要大剂量才能有效，因为其使结合的磷酸盐被这些竞争阴离子置换的倾向性较高。高丸剂负荷或大片剂往往与患者较差的依从性相关联，这种类型的产品与它们的钙对应体部分相比也被认为是相对昂贵的。司维拉姆也与GI负作用相关。A.J.Hutchison等，Drugs2003；63(6),577-596。碳酸镧是磷酸盐结合剂，其已显示出与碳酸钙同样有效，且低钙血症的发病率较低。长期施用稀土元素镧就稀土金属在身体组织中的潜在积累而言一致引发着安全方面的关切，这可以在肾功能衰竭中得到增强。TilmanBDruke，SeminarsinDialysis，第20卷，第4期，第329-332页，2007年7月/8月。用于治疗高磷酸盐血症的许多已知的无机制剂仅在有限的pH值范围内才是有效的磷酸盐结合剂。此外，特别是碱性的结合剂可以将胃pH值缓冲达到它们将不具有磷酸盐结合能力的高水平。为克服与铝相关的缺点以及在有限的pH值范围内才有疗效的问题，WO-A-99/15189公开了使用混合金属化合物，所述混合金属化合物无铝，且在2-8的pH值范围内的磷酸盐结合能力为所存在的磷酸盐总重量的至少30重量％。混合金属化合物混合金属化合物(mixedmetalcompounds)以所谓的“层状双氢氧化物”(LDH)的形式存在，所述层状双氢氧化物(LDH)用来表示在主层中具有两种金属阳离子且层间域含阴离子物质的合成或天然的层状氢氧化物。与层间域含有阳离子物质的更常见的阳离子粘土相比，这一广泛族类的化合物有时也被称为阴离子粘土。参考相应的基于[Mg-Al]的矿物的多型之一，LDH也已被报导为水滑石类的化合物(参见“LayeredDouble氢氧化物s:Present和Future”，VRives编辑，2001年出版，NovaScience)。混合金属化合物是指化合物的原子结构包括均匀分布在其整个结构中的至少两种不同金属的阳离子。术语混合金属化合物不包括两种盐的晶体混合物，在这种晶体混合物中每一晶体类型只包括一种金属阳离子。混合金属化合物通常是不同的单个金属化合物从溶液中共沉淀的结果，而不是两种不同的单个金属盐的简单的固体物理混合物。用在本文中的混合金属化合物包括金属类型相同但金属处于两种不同价态(例如Fe(II)和(III))的化合物以及在一种化合物中含两种以上不同金属类型的化合物。混合金属化合物还可以包括无定形(非晶)材料。术语无定形是指晶相所具有的晶粒尺寸在X射线衍射技术的检测限以下，或者晶相具有一定的有序度，但没有显示出晶体衍射的图样，和/或显示出短程有序但没有长程有序的真正的无定形材料。在无机材料的制药用途方面，混合金属化合物是一个独特的挑战，特别是用于磷酸盐结合以及无Al的混合金属化合物。例如，使用混合金属化合物达成磷酸盐治疗效果(或其它药学功能用途)取决于表面过程，如物理吸附(离子交换)和化学吸附(形成化学键)，后一种对药物来说是非典型的；大多数药物的治疗活性是基于通常较易溶解的有机化合物。再者，肾病患者需要高的日剂量和反复的长期(慢性)剂量，但他们的每日药丸总数由于限制流体摄取的原因而需要为低片剂负荷。因此，最终产品(例如片剂)中需要高剂量的药物物质，因此最终产品对混合金属化合物药物物质的性质非常敏感，不同于一般的制剂。这意味着片剂的性质(包括关键的物理性质)和片剂制造工艺(如造粒)往往主要受混合金属化合物活性物质的性质的影响，而不是单单受赋形剂性质的影响。为了能够制造包含这种显著量的混合金属化合物且具有制药用途所必需的受控和稳定的药品，控制混合金属化合物的一系列相反的化学及物理性质的手段是必要的。因此，考虑到这些要求，制造这种材料(特别是大规模的制造)有严重的问题。下面描述一些这样的问题。老化老化过程(晶粒生长)通常随着(非故意的)加工及处理的增加而增加，以及随着在过滤前通过反应浆料的搅拌和热处理相结合来有意地生长晶粒的过程而增加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种混合金属化合物，包含至少Mg

【技术特征摘要】
2009.08.03 GB 0913525.21.一种混合金属化合物，包含至少Mg2+和至少Fe3+，其中Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，所述混合金属化合物具有不到10000ppm的铝含量，所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10nm至20nm(至)，且所述混合金属化合物的d50平均粒度小于300μm。2.根据权利要求1所述的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的所述d50平均粒度小于200μm。3.一种混合金属化合物，包含至少Mg2+和至少Fe3+，其中Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，所述混合金属化合物具有不到10000ppm的铝含量，所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10nm至20nm(至)，且所述混合金属化合物的水孔体积为0.25至0.7cm3/g混合金属化合物的。4.根据权利要求3所述的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的水孔体积为0.3至0.65cm3/g混合金属化合物。5.根据权利要求3所述的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的氮孔体积为0.28至0.56cm3/g。6.一种混合金属化合物，包含至少Mg2+和至少Fe3+，其中Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，所述混合金属化合物具有不到10000ppm的铝含量，并且(a)(i)所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10nm至20nm(至)，且(a)(ii)所述化合物的层间硫酸盐含量为2至5重量％；或者(b)(i)所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为10nm至20nm(至)，且(b)(ii)所述化合物的层间硫酸盐含量为2.1至5重量％。7.根据权利要求6所述的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的平均晶体尺寸为12nm至20nm(至)。8.一种混合金属化合物，包含至少Mg2+和至少Fe3+，其中Mg2+与Fe3+的摩尔比为2.5:1至1.5:1，所述混合金属化合物具有不到10000ppm的铝含量，并且(a)(i)所述混合金属化合物的平均晶体尺寸小于20nm且(a)(ii)表面积为80至145m2/克化合物。9.根据权利要求8所述的混合金属化合物，其中所述化合物的d50平均粒度为10至350μm。10.根据权利要求8所述的混合金属化合物，其中所述化合物的d50平均粒度为10至100μm。11.根据权利要求8所述的混合金属化合物，其中，当所述化合物与40mM磷酸盐缓冲溶液(pH4)在37.5℃下混合并搅拌30分钟时，所述化合物以不到0.15mmol镁/g化合物的量释放镁。12.根据权利要求8所述的混合金属化合物，其中所述混合金属化合物的水孔体积为0.25至0.7cm3/g混合金属化合物的。13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物如下式所示MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II)其中MII是一种或多种二价金属且至少是Mg2+；MIII是一种或多种三价金属且至少是Fe3+；An-是一种或多种n价阴离子且至少是CO32-；x/Σyn为1至1.20<x≤0.4，0<y≤1且0<m≤10。14.根据权利要求13所述的化合物，其中x/Σyn为1.05至1.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·乔纳森·阿普尔怀特，詹姆斯·大卫·莫里森，莫里斯·悉尼·牛顿，奈杰尔·彼得·罗兹，克里斯托弗·约翰·里卡德，
申请(专利权)人：欧普科爱尔兰环球控股有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY