8-取代的芳香环乙烯基黄嘌呤衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了8‑取代的芳香环乙烯基黄嘌呤衍生物及其用途，具体地，本发明专利技术涉及一类新颖的8‑取代的芳香环乙烯基黄嘌呤衍生物以及包含该类化合物的药物组合物，可作为选择性腺苷A

8-substituted aromatic vinyl xanthine derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
8-取代的芳香环乙烯基黄嘌呤衍生物及其用途
本专利技术属于药物
，具体涉及新颖的8-取代的芳香环乙烯基黄嘌呤衍生物和包含这些化合物的药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的新颖的8-取代的芳香环乙烯基黄嘌呤衍生物，可作为选择性腺苷A2A受体拮抗剂，用于预防、治疗或减轻与腺苷A2A受体相关的疾病，尤其是帕金森病。
技术介绍
帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是一种常见的神经系统慢性退行性疾病，又称震颤麻痹，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10％的患者有家族史。帕金森病起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。PD严重影响患者的日常生活和社会活动，已成为困扰人们的一大疾病，影响着全世界数百万人的生活质量。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。目前对PD的治疗主要包括手术治疗和药物治疗。手术治疗可能会产生严重的不良反应，术后复发率高，这些都限制了手术治疗的广泛应用(KellyPJ,GillinghamFJ.Thelong-termresultsofstereotaxicsurgeryandL-dopatherapyinpatientswithParkinson’sdisease.A10-yearfollow-upstudy[J].JNeurosurg,1980,53(3):332-7.)。而PD的药物治疗主要分为两大类：抗胆碱药物和影响多巴胺能的药物。抗胆碱药物只能改善症状，作为辅助用药。针对PD的多巴胺能治疗主要是为了逆转黑质纹状体损害引起的纹状体多巴胺的缺乏(ObesoJA,OlanowCW,NuttJG.LevodopamotorcomplicationsinParkinson’sdisease[J].TrendsNeurosci,2000,23(10):2-7.)。左旋多巴和其它的多巴胺激动剂类药物能有效控制PD的症状，尤其在疾病的早期阶段更为有效。然而，多巴胺激动剂类药物有急性的副作用，例如低血压、恶心、呕吐，以及其它随着疾病严重程度而增加的综合症状，包括药物有效性的丧失、精神症状和运动障碍。由此可见，目前的治疗都是针对症状的，并没有明显改善疾病的进程，所以急需开发其它治疗PD的方法。新的PD治疗方法应该在疾病的整个过程都有效，不仅能减少现有治疗药物的副作用，而且有神经保护作用，从而可以减慢或阻止疾病的进程。目前新研究的许多治疗PD的药物主要是针对基底神经节的非多巴胺能系统，它们均有较强的抗PD活性，并且不产生副作用。基底神经节是调节运动的重要的皮质下中枢，主要包括两条通路：直接通路(纹状体-黑质网状部/苍白球内侧-丘脑-皮质环路)、间接通路(纹状体-苍白球外侧-底丘脑核-黑质网状部/苍白球内侧-丘脑-皮质环路)。纹状体作用于直接通路的传出神经元主要含多巴胺D1受体，作用于间接通路的传出神经元主要含多巴胺D2受体。激活直接通路可易化丘脑-皮质神经元的活动，而激活间接通路则抑制丘脑-皮质神经元的活动。多巴胺对D1受体有兴奋作用从而激活直接通路，对D2受体有抑制作用从而抑制间接通路，保持直接通路和间接通路平衡。帕金森病病人黑质致密部的DA神经元损伤后，对直接通路的激活作用及间接通路的抑制作用减弱，导致直接通路和间接通路失衡，对丘脑-皮质神经元的抑制作用加强，出现僵硬、震颤、运动迟缓、运动减少等现象(LangAE.LozanoAM.Parkinson’sdisease.Secondoftwoparts.NewEnglandJournalofMedicine,1998,339(16):1130-1143.)。腺苷A2A受体(adenosineA2Areceptor)在基底神经节选择性表达并与运动行为有关，主要通过对间接通路的调节发挥作用：(1)在纹状体内GABA能神经元的腺苷A2A受体被激活能够提高纹状体GABA能神经元兴奋性，从而抑制苍白球外侧GABA能神经元的兴奋性；(2)激活纹状体GABA能神经元轴突端的腺苷A2A受体能够促进GABA的释放，抑制苍白球外侧GABA能神经元的兴奋性(ShindouT,RichardsonPJ,MoriAetal.AdenosinemodulatesthestriatalGABAergicinputstotheglobuspallidusviaadenosineA2Areceptorsinrats.NeuroscienceLetters,2003,352(3):167-170.)。流行病学研究和实验室研究均表明阻断腺苷A2A受体能减轻多巴胺能神经元的退行性病变。腺苷A2A受体拮抗剂(adenosineA2Areceptorantagonist)在改善PD症状的同时还能减缓疾病的进程。因此，腺苷A2A受体拮抗剂作为基底神经节的非多巴胺靶点可能发展成为治疗PD的新策略(PinnaA,WardasJ,SimolaN,etal.NewtherapiesforthetreatmentofParkinson’sdisease:AdenosineA2Areceptorantagonists[J].LifeSci,2005,77(26):3259-67.)。大量基础和临床研究表明腺苷A2A受体拮抗剂有可能成为治疗帕金森病的一类新药。如何寻找一些对腺苷A2A受体亲和力高，在体内也能很好发挥疗效，不良反应少的药物，成为腺苷A2A受体拮抗剂研究的一个重要课题。腺苷受体(adenosinereceptor)代表了嘌呤核苷酸和核苷G蛋白-耦合的受体(称为嘌呤受体)的子类，主要的药理学不同的腺苷受体亚型有四个，分别为A1、A2A、A2B和A3。在脑中的主要的腺苷受体亚型是A1和A2A。然而，发现腺苷A1受体以高密度遍布于脑，腺苷A2A受体的分布受到更大限制。腺苷A2A受体以高密度存在于纹状体(嗅结节、伏隔核、侧尾壳核)中，与纹状体输出神经元上的多巴胺D2受体共同局部化。腺苷A2A受体主要和多巴胺D2受体共表达于纹状体-苍白球的中间棘状神经元(mediumspinyneurons,MSNs)，但是不和多巴胺D1受体共表达(FinkJS,WeaverDR,RivkeesSAetal.mOLECULARCloningoftheratA2adenosinereceptor:Selectiveco-expressionwithD2dopaminereceptorsinratstriatum.BrainResM本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，/n

【技术特征摘要】
20190424 CN 20191033532241.一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，



其中：
X为CRx或N；
R1、R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R4、R5和R7各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R6为-O-R0，Rx为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或-O-R0；或者
R6为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，Rx为-O-R0；
R0为其中，Y为S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、CH2、CF2、CCl2或CBr2；和
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R0为其中，Y为S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、CH2、CF2、CCl2或CBr2；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。


4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羟甲基、2-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4、R5和R7各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。


6.根据权利要求1或5所述的化合物，其中R4、R5和R7各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(...

【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，钟文和，许腾飞，
申请(专利权)人：东莞市东阳光新药研发有限公司，广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44