一种鲑鱼降钙素的制备方法及其结合型制剂及结合型制剂在骨质疏松的药物中的用途技术

本发明专利技术公开了一种鲑鱼降钙素的制备方法及其制剂及其在骨质疏松的药物中的用途；制备方法，包括：对由Fmoc‑策略固相法制备的鲑鱼降钙素片段的22位和23位氨基酸进行缩合时使用缩合剂体系DFIH/EEDQ，能够降低鲑鱼降钙素杂质E和杂质的C生成；对由Fmoc‑策略固相法制备的鲑鱼降钙素片段的17位和18位氨基酸缩合时，使用DMSO作为缩合剂，DMSO与Fmoc‑His‑OH的重量比为10‑15:1，能够降低鲑鱼降钙素杂质F的生成；本发明专利技术制备出的降钙素稳定性好，杂质少；本发明专利技术制备的降钙素生物学载体结合型制剂具有治疗男性骨质疏松的新用途。

A preparation method of salmon calcitonin and its application in osteoporosis drugs

【技术实现步骤摘要】
一种鲑鱼降钙素的制备方法及其结合型制剂及结合型制剂在骨质疏松的药物中的用途
本专利技术涉及医药领域，特别是一种鲑鱼降钙素的制备方法及其制剂及其在骨质疏松的药物中的用途。
技术介绍
降钙素是调节钙代谢，抑制甲状旁腺素的激素之一，它能显著地降低高周转性骨病的骨钙丢失，既能抑制破骨细胞活性，同时刺激成骨细胞形成。降钙素也能抑制溶骨作用，从而使病理性升高的血钙浓度降低以及通过减少肾小管再吸收而增加尿钙、磷和血钠的排。鲑鱼降钙素对它的受体结合部位具有很高的亲和力，具有十分良好的临床效果并且比合成的哺乳类(包括人)的降钙素，作用持续的时间更长。专利CN1865283B用到的鲑鱼降钙素的合成方法均为Fmoc策略固相法，主要合成步骤为：Fmoc-RinkAmideMBHA树脂脱Fmoc-保护后，使用相同的缩合剂体系HBTU/HOBT，按照固相合成法依次缩合各种氨基酸，得到保护的三十二肽树脂；反应过程中依次脱去Fmoc保护基，脱侧链保护基及切肽同时进行，合成收率较低。专利CN103254305B使用两种缩合试剂体系：DIC/HOBT或者PyBOP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种鲑鱼降钙素的制备方法，其特征在于，包括：/n对由Fmoc-策略固相法制备的鲑鱼降钙素片段的22位和23位氨基酸进行缩合时使用缩合剂体系DFIH/EEDQ，能够降低鲑鱼降钙素杂质E和杂质的C生成，DFIH与Fmoc-Tyr(Alloc)-OH的摩尔比为1-1.5；EEDQ与Fmoc-Tyr(Alloc)-OH的摩尔比为0.1-0.5；/n鲑鱼降钙素结构如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种鲑鱼降钙素的制备方法，其特征在于，包括：
对由Fmoc-策略固相法制备的鲑鱼降钙素片段的22位和23位氨基酸进行缩合时使用缩合剂体系DFIH/EEDQ，能够降低鲑鱼降钙素杂质E和杂质的C生成，DFIH与Fmoc-Tyr(Alloc)-OH的摩尔比为1-1.5；EEDQ与Fmoc-Tyr(Alloc)-OH的摩尔比为0.1-0.5；
鲑鱼降钙素结构如下：



杂质E为23位脯氨酸(Pro)与22位酪氨酸(Tyr)缩合副产物；杂质E结构如下：



杂质C为去22位酪氨酸(Tyr)鲑鱼降钙素；杂质C结构如下：





2.根据权利要求1所述的一种鲑鱼降钙素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将用Fmoc-策略固相法制备的鲑鱼降钙素片段23-32位：
-Pro-Arg(Pbf)-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Gly-Ser(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Pro-树脂中加入Fmoc-Tyr(Alloc)-OH、DFIH、EEDQ和DMSO，反应，氮气吹干，DMSO洗涤，氮气吹干；加入六氢吡啶的DMSO溶液，15-25℃反应15-25分钟，氮气吹干，DMSO洗涤，氮气吹干，得到-Tyr(Alloc)-Pro-Arg(Pbf)-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Gly-Ser(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Pro-树脂，其中DFIH与Fmoc-Tyr(Alloc)-OH的摩尔比为1-1.5；EEDQ与Fmoc-Tyr(Alloc)-OH的摩尔比为0.1-0.5。


3.一种鲑鱼降钙素的制备方法，其特征在于，包括：
对由Fmoc-策略固相法制备的鲑鱼降钙素片段的17位和18位氨基酸缩合时，使用DMSO作为缩合剂，DMSO与Fmoc-His-OH的重量比为10-15:1，能够降低鲑鱼降钙素杂质F的生成；
鲑鱼降钙素结构如下：



杂质F为X＝D-His；[17-D-组氨酸]-鲑降...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅苗青，周白水，李晓飞，孟宾，杨静，李秋荣，
申请(专利权)人：广东赛法洛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44