【技术实现步骤摘要】
3-氰基吡啶类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学和抗血栓性疾病药物领域，具体说涉及一种3-氰基吡啶类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及药学上可接受的盐或含有上述化合物的药物组合物、及其制备方法和制备抗血栓性疾病药物的用途。
技术介绍
血栓栓塞性疾病包括急性冠状动脉综合症(ACS)、卒中、深静脉血栓、肺栓塞、缺血性中风、心肌梗死等。据统计，全球每年约有1200万人死于血栓栓塞性疾病。血栓性疾病已经占据全球疾病总死亡率的第一位。目前治疗策略有抗血小板、抗凝血、溶栓，其中抗血小板药占抗血栓药物市场份额70％左右。动脉粥样硬化斑块的破裂或患者的冠状动脉中的人造材料的植入会引起血小板活化，活化后的血小板会释放出血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)等生物活性物质，其中ADP通过与血小板表面相应的受体结合通过正反馈机制进一步加速血小板的粘附、聚集。在Ca2+的介导下，血小板膜表面的糖蛋白(GPIIb/IIIa)与纤维蛋白原结合使相邻的血小板相互粘着形成血栓...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物，其对映异构体，非对映异构体，外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐，/n
【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，其对映异构体，非对映异构体，外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氢或C1-C6烷基；
R2选自H、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基；
R3选自取代或未取代的5-7元芳香杂环基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、氰基、三氟甲基中的一个或多个，所述芳香杂环基含有选自N、O、S中的一个或多个杂原子；或者其中，R6和R7各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素，或者R6、R7与相连的碳原子共同相连形成3-6元脂肪环，R8选自取代或未取代的C6-C12芳基或者取代或未取代的C6-C12芳烷基，所述取代基为选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基中的一个或多个；
X为O、优选地X为O；
R4为H或卤素；R5为H或C1-C6烷基；
n为0，1或2；优选地n为0或1；
B环为4-8元饱和氮杂环。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其对映异构体，非对映异构体，外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐，其中，
R1选自氢或C1-C6烷基；
R2选自H、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基；
R3选自取代或未取代的5-7元芳香杂环基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、氰基、三氟甲基中的一个或多个，所述芳香杂环基含有选自N、O、S中的一个或多个杂原子；或者其中，R6和R7各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素，或者R6、R7与相连的碳原子共同相连形成3-6元脂肪环，R8选自取代或未取代的C6-C12芳基或者取代或未取代的C6-C12芳烷基，所述取代基为选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基中的1、2或3个，
X为O、
R4为H或卤素；R5为H或C1-C6烷基；
n为0，1或2；
B环为4-6元饱和氮杂环。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其对映异构体，非对映异构体，外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐，其中，
R1选自氢或C1-C6烷基；
R2选自H、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基；
R3选自取代或未取代的5-7元芳香杂环基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、氰基、三氟甲基中的一个或多个，所述芳香杂环基含有选自N、O、S中的一个或多个杂原子；或者其中，R6和R7各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素，或者R6、R7与相连的碳原子共同相连形成3-6元脂肪环，R8选自取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基，所述取代基为选自卤素、氰基、C1-C3烷基、三氟甲基中的一个或多个，优选1、2或3个；
X为O、优选地，X为O；
R4为H或卤素；优选为H、氟或氯；
R5为H或C1-C6烷基，优选为H、甲基、乙基或丙基；
n为0，1或2；优选地n为0或1；
B环为4-6元饱和氮杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环或哌啶环。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其对映异构体，非对映异构体，外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐，其中，
R1选自氢、甲基、乙基或丙基；
R2选自H、卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基；
R3选自未取代或卤素取代的噻吩基、或者其中，R6和R7各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素，或者R6、R7与相连的碳原子共同相连形成3-6元脂肪环，R9表示选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基中的一个或多个，优选1、2或3个取代基；
X为O、优选地，X为O；
R4为H或卤素；优选为H、氟或氯；
R5为H或C1-C6烷基，优选为H、甲基、乙基或丙基；
n为0，1或2；
B环为4-6元饱和氮杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环或哌啶环。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其对映异构体，非对映异构体，外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐，其中，
R1选自氢、甲基、乙基或丙基；
R2选自H、卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基；
R3选自未取代或者氟取代或氯取代的噻吩基、或者其中，R6和R7各自独立地选自氢、C1-C3烷基、氟、氯，或者R6、R7与相连的碳原子共同相连形成3-6元脂肪环，R9表示选自氢、氟、氯、氰基、C1-C3烷基、三氟甲基中的一个或多个，优选1、2或3个取代基；
X为O、优选地，X为O；
R4为H或卤素；优选为H、氟或氯；
R5为H或C1-C6烷基，优选为H、甲基、乙基或丙基；
n为0，1或2；
B环为4-6元饱和氮杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环或哌啶环。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其对映异构体，非对映异构体，外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐，其中，通式(I)所示的化合物为以下通式(II)的化合物：
其中，R1、R2、R3、X和n的定义与对应的权利要求1至5中的定义相同，Y和Z各自独立地选自亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基；
或者，通式(I)所示的化合物为以下化合物：
其中，R1、R2、R3、X和n的定义与对应的权利要求1至5中的定义相同。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其对映异构体，非对映异构体，外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自下列化合物：
所述对映异构体例如包含
所述药学上可接受的盐例如包含
8.制备权利要求1-7中任一项所述的通式(I)化合物的方法，其中，所述方法为选自如下路线之一：
路线1
其中，R2、R3、R5和B环的定义与对应的权利要求1至7中的定义相同，
(a)将化合物A与磺酰胺R3S(＝O)2NH2在缩合剂和有机碱或无机碱存在下，以极性非质子溶剂为溶剂反应得到化合物I-1；
(b)化合物I-1在极性非质子性溶剂中，在酸作用下脱除叔丁氧羰基保护基得到化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨玉社，孔德瑜，薛涛，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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